狼疮性肾炎患者并发股骨头坏死的临床特征及危险因素

股骨头缺血性坏死简称股骨头坏死，是各种原因导致局部缺血，从而引起股骨头结构破坏及股骨头塌陷的一种病变。临床表现为髋关节疼痛和行动障碍，是一种严重的致残性疾病。1960年，Dubios等[1]首次报道系统性红斑狼疮(SLE)并发股骨头坏死以来，国外各家报道SLE患者股骨头坏死的发生率不一(4%～22%)[2-9]，可能与病例选择、随访时间及病程不同有关，但均在出现临床症状时才确诊。目前SLE并发股骨头坏死的机制尚不清楚，是否与糖皮质激素治疗或与SLE疾病本身相关还均存在争议[2-6,10-13]。

狼疮性肾炎(LN)是SLE最常见的并发症，且国内外研究发现LN患者股骨头坏死发生率高于无肾脏受累的SLE患者[3,4,14,15]，但目前尚无针对LN患者股骨头坏死发生规律及危险因素的报道。本文回顾性分析LN患者随访期间发生股骨头坏死的流行病学及临床特征，分析其相关危险因素，为今后早期诊断和有效防范LN患者股骨头坏死的发生提供依据。

对象和方法

研究对象收集2005年1月至2009年6月在南京军区南京总医院全军肾脏病研究所住院并行肾活检确诊为LN的患者699例。入选标准：(1)符合1997年美国风湿病协会(ACR)修订的SLE诊断标准[16]；(2)均有肾损害的临床表现(如蛋白尿、血尿，伴或不伴肾功能不全)；(3)均为初治病例；(4)有完整的临床、病理及实验室检查记录。随访截止日期2012-12-31，无失随访及死亡病例。

股骨头坏死定义为有症状并影响髋关节功能，且均被X线摄片、CT或MRI放射学检查所证实，排除外伤骨折、长期酗酒、肿瘤等其他因素所致的股骨头坏死[17]。股骨头坏死发生时间指开始治疗至出现症状的时间。

临床指标发病年龄指首次出现SLE相关症状的年龄。SLE病程指首次出现SLE症状至肾活检时的病程；LN病程指首次出现肾脏损害临床表现至肾活检时的病程；随访基线为肾活检日期。

实验室指标收集肾活检时24h尿蛋白定量、尿沉渣红细胞计数、血清白蛋白(Alb)、血清肌酐(SCr)、总胆固醇、三酰甘油、自身抗体包括抗核抗体(ANA)、抗双链DNA抗体(A-dsDNA)、抗心磷脂抗体(ACL)、抗-Sm、SSA、SSB、抗核糖体蛋白(RNP)及补体C3、C4水平。ACL抗体及其亚型采用ELISA方法检测，间隔6周以上检测ACL两次阳性定义为ACL阳性[18,19]。

肾脏病理采用B超引导下经皮负压式肾活检术。肾活检获取的肾组织按常规方法行光镜、免疫荧光及电镜检查。LN病理分型参照2003年国际肾脏病学会/肾脏病理学会(ISN/RPS)分型方案[20]。间质血管病变包括血栓性微血管病变和非炎症坏死性血管病变。

相关指标定义血尿指尿沉渣红细胞计数≥10万/ml伴或不伴肉眼血尿。低C3血症指血清补体C3<0.6 g/L。低C4血症指血清补体C4<0.1 g/L。完全缓解指尿蛋白定量≤0.4 g/d、Alb≥35 g/L且SCr正常。部分缓解指尿蛋白定量下降超过基础值50%且尿蛋白定量<3.5 g/d、SCr正常或上升不超过25%。未缓解指治疗6月未达完全或部分缓解。复发指完全缓解患者尿蛋白定量增加≥1.0 g/d、部分缓解患者尿蛋白定量增加≥2.0 g/d或尿蛋白倍增，伴或不伴血尿增加。

统计学方法数据使用SPSS 13.0统计软件，计数资料以均数±标准差或中位数表示，组间比较采用t检验或单因素方差分析；计量资料以百分率或构成比表示，组间比较采用χ2检验。多因素分析采用Logistic回归分析方法，Logistic方程建立具体步骤：(1)单变量的筛选，标准为0.2；(2)多变量筛选，采用逐步向后(Wald)法，标准为0.05。P<0.05为差异有统计学意义，P<0.01为统计学差异显著。

结 果

一般临床资料699例LN患者中女性607例，男性92例，平均发病年龄28.4±11.1岁，SLE病程0.5～252月(中位时间12月)，LN病程0.2～16月(中位时间2月)。肾活检病理类型：Ⅱ型58例，Ⅲ型59例，Ⅳ型253例，Ⅴ型140例，Ⅴ+Ⅲ型46例，Ⅴ+Ⅳ型143例。

股骨头坏死组在性别、发病年龄、SLE病程、LN病程等方面与无股骨头坏死组比较均无差异。两组患者治疗前24h尿蛋白定量、Alb、SCr、血清总胆固醇及三酰甘油水平均无差异，大量蛋白尿(尿蛋白定量≥3.5 g/d)、低蛋白血症(Alb<30 g/L)、肾功能不全(SCr≥109.6 μmol/L)及血尿发生率亦无差异(表1)。

表1 两组患者基线临床资料

股骨头坏死发生率在随访58月(42～94月)期间41例(5.9%)并发股骨头坏死，其中女性32例(5.3%)，男性9例(9.8%)。Ⅴ+Ⅲ型LN患者股骨头坏死发生率最高(13%)，其次为V型(8.6%)(图1)。

图1 不同病理类型患者股骨头坏死发生率

股骨头坏死发生时间41例患者在开始治疗10～88月(中位时间35月)确诊为股骨头坏死，其中1年以内、1～2年、2～3年、3～4年及4年以上所占比例分别为2.4%、29.3%、19.5%、26.8%及22%。78%股骨头坏死发生在治疗1～4年内，4年后发生率逐渐降低，最长随访7年时发现股骨头坏死(图2)。

图2 狼疮性肾炎患者发生股骨头坏死时间分布

股骨头坏死的临床表现41例患者均在出现临床症状后行X线摄片、CT或MRI检查才确诊为股骨头坏死，其中24例(58.5%)累及双侧股骨头，17例累及单侧股骨头(左侧11例，右侧6例)。29例患者(70.7%)表现为髋部疼痛，4例(9.8%)除髋部疼痛外同时伴有膝关节或下肢疼痛，另外有8例(19.5%)仅有膝关节或下肢疼痛。

肾外脏器损害比较股骨头坏死组与无股骨头坏死组相比，雷诺征(24.4%vs12.2%，P<0.05)、口腔溃疡(19.5%vs10.5%，P<0.05)、贫血(63.4%vs43.8%，P<0.05)及血小板减少(29.3%vs16.0%，P<0.05)的发生率显著升高，血管炎发生率亦高于无股骨头坏死组，但无统计学差异(表2)。

免疫学指标比较股骨头坏死组ACL阳性率显著高于无股骨头坏死组(56.1%vs38.8%，P<0.05)，两组A-dsDNA、A-Sm、A-RNP、SSA、SSB阳性率及低补体血症的发生率比较均无差异(表3)。

表2 两组患者肾外脏器损害比较

表3 两组患者血清免疫学指标比较

肾脏病理比较股骨头坏死组伴Ⅴ型病变(Ⅴ、Ⅴ+Ⅳ/Ⅲ)的患者比例高于无股骨头坏死组，但两组无差异(56.1%vs46.5%，P>0.05)，两组患者新月体、袢坏死、袢内血栓形成及间质血管病变发生率亦无统计学差异(表4)。

股骨头坏死与治疗疗效的联系股骨头坏死组LN患者诱导治疗未获缓解的发生率显著高于无股骨头坏死组(17.1%vs3.2%，P<0.05)，两组复发率无差异(表5)。

表4 两组患者肾活检病理改变比较

表5 两组患者治疗效果比较

股骨头坏死危险因素分析纳入方程研究的变量包括性别、雷诺征、光敏感、口腔溃疡、贫血、血小板减少、血白细胞减低、ACL、未缓解及是否合并Ⅴ型病变，经多元回归发现诱导治疗未获缓解、贫血、ACL阳性、肾脏病理合并有V型病变是LN患者并发股骨头坏死的独立危险因素，其中治疗未获缓解的风险最高(OR=6.28，P<0.001)(表6)。

表6 LN患者股骨头坏死危险因素多变量Logistic回归结果

讨 论

LN并发股骨头坏死的流行病学及临床特征本文研究了LN患者股骨头坏死的发生率及发生规律，发现其股骨头坏死的发生率约为6%，男性发生率高于女性，与国外文献报道一致[3]。41例患中，病理类型为Ⅴ+Ⅲ型者股骨头坏死发生率最高(13%)，其次为Ⅴ型(8.6%)，表明男性或病理类型为Ⅴ+Ⅲ/Ⅴ型LN患者应警惕其股骨头坏死的发生。

本组患者股骨头坏死在治疗10～88月确诊，78%患者股骨头坏死在治疗1～4年内发生，治疗4年发生率明显减低，表明在治疗4年内尤应注意防范股骨头坏死的发生。Kungakhaw等[4]研究发现SLE患者平均随访69月(12～112月)发生股骨头坏死，Koo等[21]报道SLE患者治疗12月为并发股骨头坏死的高危期，而本研究患者发生股骨头坏死的时间早于文献报道，但均在出现临床症状行影像学检查后才确诊，因此均非股骨头坏死早期。本组患者股骨头坏死的症状除典型的髋部疼痛和髋关节活动障碍外，少部分患者症状不典型，表现为膝关节痛或下肢疼痛。因此，LN患者治疗过程中出现任何下肢或髋部疼痛或活动障碍时均应行髋关节影像学检查。Oh等[22]的前瞻性研究表明，股骨头坏死早期无明显症状，常规X线片、甚至CT检查均无异常，因此早期股骨头坏死较难发现，而MRI检查的敏感性则较高，能提高早期股骨头坏死的检出率。因此，据本研究结果，在治疗10月左右对易发生股骨头坏死且尚无临床症状的也应常规行MRI检查并定期复查，以便尽早发现股骨头坏死。

LN并发股骨头坏死的危险因素寻找LN患者并发股骨头坏死的危险因素，有助于临床早期发现干预股骨头坏死。本研究发现，治疗不缓解、贫血、ACL阳性、肾脏病理有V型病变(Ⅴ,Ⅴ+Ⅲ/Ⅳ)是狼疮性肾炎并发股骨头坏死的独立危险因素，其中治疗不能获得缓解发生股骨头坏死的风险最大。

近年来，国内外众多研究发现雷诺征、血管炎、狼疮抗凝物、抗磷脂抗体等因素与SLE患者并发股骨头坏死有关[2,15]。本文发现ACL阳性是LN患者并发股骨头坏死的独立危险因素，发生股骨头坏死患者的雷诺征、口腔溃疡和血小板减少发生率高于未发生股骨头坏死的患者，与文献报道一致。ACL与股骨头坏死相关可能与其损伤血管内皮细胞，同时也可能与血管内皮细胞释放前列环素减少，血管收缩，血小板聚集，血液处于高凝状态，促进微血栓形成，引起局部器官组织缺血坏死和功能障碍有关[23]。此外，SLE主要病理改变为免疫复合物沉积或抗体直接损伤血管内膜，引起血管壁炎症反应和局部血栓形成，导致血管腔狭窄和组织缺坏死[15]。本研究发现雷诺征与股骨头坏死相关，可能与雷诺征本身代表的血管病变和血管功能障碍有关。

本研究首次发现经诱导治疗未获缓解的LN患者发生股骨头坏死的风险最高(OR=6.28，P<0.01)，表明对未获缓解的患者尤应防范股骨头坏死的发生，但其机制尚不明确，持续肾病综合征高凝状态并非股骨头坏死的主要诱因。既往研究表明，如以肾病综合征为主要临床表现的膜性肾病虽然静脉血栓栓塞症发生率高，但股骨头坏死发生率并不高[24]。因此，临床不缓解患者发生股骨头坏死可能与狼疮累及肾脏及其他器官的特殊病理生理机制有关。本研究发现，病理Ⅴ型及Ⅴ+Ⅲ型或Ⅴ+Ⅳ型的患者股骨头坏死发生率高则支持上述假设。

上述危险因素均提示SLE疾病本身的病理基础是股骨头坏死发生的重要因素。既往研究认为，糖皮质激素是导致SLE患者并发股骨头坏死的主要因素。Migliaresi等[5]认为长期大剂量激素治疗是股骨头坏死发生的危险因素，而短期激素冲击治疗可降低股骨头坏死风险，Mok等[8]研究发现，股骨头坏死与静脉甲泼尼龙冲击及激素累计剂量均有关，但Smith等[25]和Dimant等[26]，则认为SLE患者治疗过程中激素的累积剂量或最大剂量与股骨头坏死发生无关[25，26]，未使用糖皮质激素治疗的SLE患者仍可能并发股骨头坏死[4,11]。此外，其他非SLE但也需要长期服用糖皮质激素的慢性病患者股骨头坏死的发生率则较低[12，13]。本文并未发现甲泼尼龙静脉注射治疗及泼尼松起始剂量与股骨头坏死发生有关，但我们未评估激素剂量与股骨头坏死的相关性。因此，糖皮质激素与股骨头坏死的关系有待进一步研究。

本研究尚存在较多不足，首先本文为回顾性研究，且并非所有患者均行影像学检查，部分早期股骨头坏死的患者可能被漏诊，因此LN患者股骨头坏死的发生特点有待进一步前瞻性性研究。其次，由于早期抗磷脂抗体仅检测了ACL，未检测狼疮抗凝物及抗β2糖蛋白Ⅰ抗体，因此，本文仅分析了ACL与股骨头坏死发生的相关性，未能分析其他抗磷脂抗体与股骨头坏死的关系。

综上所述，本研究发现LN患者并发股骨头坏死的发生率为5.9%，在治疗1～4年内高发，部分因症状不典型可延误诊断。治疗不能获得缓解、ACL阳性及存在膜性病变的患者是股骨头坏死的高危人群，应定期行影像学检查以早期发现股骨头坏死。

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