慢性肾脏病患者肾性贫血治疗中的几点思考

肾性贫血是慢性肾脏病(CKD)患者的主要并发症之一，也是影响患者生活质量的主要因素之一，同时血红蛋白(Hb)的水平与CKD患者心血管并发症的发病率及死亡率密切相关。目前，肾性贫血的治疗已有很大进展，CKD患者的Hb达标率明显提高，贫血症状改善，但在肾性贫血的临床治疗过程中仍有许多问题值得关注和探讨。当前指南中推荐的Hb靶目标值范围较狭窄，实际治疗中很难达到，此范围是否最合适？影响Hb波动性的因素有哪些，如何避免？造成促红细胞生成素低反应性的影响因素有哪些，如何干预？

肾性贫血治疗的靶目标

不同国家和地区肾性贫血治疗的靶目标存在一定差异。2007年,K/DOQI指南中肾性贫血治疗的目标值为Hb 110～120 g/L。我国2010版肾性贫血治疗专家共识推荐Hb目标值110～120 g/L，建议不超过130 g/L。2012年,KDIGO指南建议使用促红细胞生成素生成药物(ESA)维持Hb浓度不应>115 g/L(未分级)；对所有患者推荐不应试图使用ESA将Hb浓度升高>130 g/L(1A)。

上述靶目标虽然对肾性贫血治疗具有重要指导作用，但无论哪种指南均将Hb目标值范围划定过于狭窄，临床实践中很难达到。不仅如此，最重要的是即便达到此目标值也很难稳定在这一范围内。临床中，是否真的只有将Hb维持在这一狭窄范围内患者才能获益，是否在这一范围之外患者的心血管事件风险明显增加，有无更符合临床实际的靶目标值范围？

近期发表在《Nat Rev Nephrol》关于CKD患者肾性贫血治疗的综述，对于Hb目标值范围有了新的认识。荟萃分析显示，CKD患者肾性贫血的Hb靶目标为90～110 g/L，而非狭窄的110～120 g/L，可避免大剂量应用ESA。因为Hb水平过高或ESA使用剂量过多均会增加患者的心脑血管事件和死亡风险，并增加血管通路的血栓形成概率。

因此，肾性贫血治疗的靶目标是尽可能应用最低有效剂量的ESA，使Hb稳定在90～110 g/L，不仅可减少输血、改善患者疲乏等症状，同时避免了大剂量应用ESA所带来的不良反应，提高患者生活质量，减少心血管事件和死亡风险。

Hb波动性大

在肾性贫血的治疗中发现，Hb普遍存在波动性，特别是在应用ESA后的患者Hb波动性更大，而且这种波动性大大增加了患者的心脑血管事件和死亡风险，因此肾性贫血的治疗除了要使Hb达标外，更重要的是维持其稳定性，减少波动。任何影响红细胞生成和ESA反应性的因素都可能影响Hb波动性，如药物的作用机制和用药方案，患者自身的临床特点(年龄、并发症、透析治疗等)及是否合并铁缺乏、感染、肿瘤等。

促红细胞生成素(EPO)剂量调整主观性强不合适的剂量调整增加Hb波动。在ESA的使用方案上，初始治疗期不建议短时间内大剂量使用ESA以快速提升Hb水平，应缓慢、平稳达标。维持期应根据患者目前的Hb水平和临床特点，预测Hb可能的趋势，及时调整ESA使用剂量和频率，而非等待Hb脱离目标范围后才采取措施，调整剂量时幅度不宜过大，一般在25%左右。维持期选择半衰期长的ESA，有利于减少药物调整的次数，提高患者的依从性。

患者对于EPO反应性不同有些患者敏感度高，而有些患者反应性低。与EPO反应低的患者相比，反应性高的患者Hb波动性更大。

其他原因铁缺乏、感染、出血及炎症对红细胞生成呈负面影响，造成Hb波动。

因此，在肾性贫血的治疗中应重视Hb的变异性，并对其进行合理地调控。提高监测频率，早期预见Hb变化的趋势，针对Hb变异性的各种影响因素，及时予合理的干预措施，如及时调整ESA用量及频率，改善各种可干预的临床状态，补充铁剂、处理甲状旁腺功能亢进及治疗感染等。同时，应结合患者自身的情况，尽可能予个体化的治疗。

EPO低反应性

临床上约15%的终末期肾病患者存在EPO低反应性，影响ESA疗效。因此我们要积极分析EPO低反应性原因并加以纠正，这对于肾性贫血的治疗具有非常重要的意义。

EPO低反应性的主要原因是铁缺乏。铁是造血的必需原料，为使Hb达到目标范围，肾性贫血的患者需要比正常人更多的铁储备。2012年,KDIGO指南建议对于未接受铁剂或ESA治疗的成年CKD贫血患者，建议尝试使用静脉铁剂治疗；对于进行ESA治疗而未接受铁剂的成人CKD患者，转铁蛋白饱和度(TSAT)≤30%，血清铁蛋白≤500 ng/ml时建议使用静脉铁剂。静脉补铁疗效可靠，能有效增加机体的铁储存及提高铁利用率，改善机体对ESA的反应性，减少ESA的用量。但应用铁剂治疗时还应注意监测，定期进行铁状态评估，避免发生铁负荷过多，造成铁在脏器的沉积、氧化损伤等。

EPO低反应性的原因还包括透析不充分、感染/炎症、慢性失血及继发性甲状旁腺功能亢进等。因此，肾性贫血的治疗过程中，应积极寻找和纠正这些造成EPO低反应性的因素，而非盲目的增加ESA剂量。

总之，CKD患者肾性贫血的治疗需要转变传统观念，将Hb的目标值应维持在较合理的水平，应更强调患者的临床结局，而非一个狭窄的数据范围本身。因此，在肾性贫血的治疗中强调个体化的治疗方案，减少Hb波动性，纠正EPO低反应性影响因素，应用最低有效剂量的EPO，避免过高Hb水平和大剂量ESA带来的不良后果，从而提高CKD患者的生活质量及生存率。