慢性阻塞性肺疾病与糖尿病

田 丰 邹 健 孙圣燕 李鹏飞

(解放军第522医院内一科 河南洛阳 471003)

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是临床常见的呼吸系统疾病，居当前全球死亡原因的第4位，预计到2020年COPD将成为世界上死亡原因的第3位，疾病经济负担的第5位［1］。近年来研究发现，COPD不仅仅是单纯肺和气道受累的呼吸疾病，还是一个复杂的多器官多系统参与的全身性系统疾病，包括全身性系统炎症反应、心血管效应、体重下降、骨骼肌功能障碍等等，并且COPD患者并发缺血性心脏病、心力衰竭及糖尿病等疾患的概率大大增加。大样本的人群研究表明，COPD患者的糖尿病患病率增加(即使在轻度COPD患者也不例外)，其相对危险比为1.5～1.8［2］。研究发现，糖尿病也是罹患COPD的高危因素［3］。本文就COPD与糖尿病关系的相关研究进展综述如下。

1 COPD对血糖的影响

COPD已被视为一种全身性疾病，影响到全身多个脏器及系统，许多学者认为COPD患者内分泌系统功能异常主要表现在血糖的升高及胰岛素的分泌异常。COPD患者多伴有胰岛素抵抗，甚至有学者认为COPD是糖尿病的易感因素之一［4］。Bolton等在56例COPD患者和29例健康对照组中评估了炎症和胰岛素抵抗的关系，发现COPD组空腹胰岛素及胰岛素抵抗指数(Homeostasis Model of Assessment-Insulin Resistance，HOMA-IR)明显增高，而空腹血糖与健康对照组差异无显著性，认为COPD患者存在明显的胰岛素抵抗。

有调查发现，有低氧血症的COPD患者比动脉血气正常的COPD患者更易出现葡萄糖耐量减低。Jakobsson等［5］通过葡萄糖钳夹技术对COPD患者进行测定，发现在吸氧情况下，组织对胰岛素的敏感性提高了32%。在动脉血氧饱和度恢复正常，大约30%的患者葡萄糖的摄取增加。这是因为缺氧、二氧化碳潴留、感染等因素刺激交感-肾上腺髓质系统和下丘脑-垂体-肾上腺皮质系统，使儿茶酚胺、糖皮质激素及胰高血糖素等升糖激素分泌增多，它们通过影响糖代谢而促使胰岛素的分泌增多;缺氧和炎症使肝脏对胰岛素、抗胰岛素激素的灭活及葡萄糖的摄取能力下降，致使出现高血糖、高胰岛素血症;缺氧、酸中毒等使胰岛β细胞功能受损，其对葡萄糖的刺激呈COPD高反应延迟表现;感染尤其是病毒感染可引起胰腺感染，或长期滞留胰岛，使胰岛β细胞功能受损;此外，在组织灌注不良、低氧、酸碱平衡紊乱等因素的影响下，葡萄糖无氧酵解增加，葡萄糖利用障碍导致血糖增高。以上因素均促使胰岛素敏感性降低及糖耐量异常［6］。

COPD患者由于其典型表现-劳力性气促，被迫减少活动以避免诱发气喘，而平卧位时横膈抬高致肺活量减少及回心血量增多会加重肺淤血，因此气促症状较明显的患者往往更偏好坐位。静坐的生活方式造成了腹型肥胖。对于肥胖的患者，胰岛素受体下调，导致跨膜表面的受体数量减少，从而使循环胰岛素与受体结合减少，损害了细胞间胰岛素的结合。在受体后部位，进入细胞的葡萄糖减少，且其被胰岛素敏感细胞应用减少，导致循环葡萄糖增加。COPD伴随的体力活动的减少加重肌肉组织丢失和脂肪的堆积进一步加重胰岛素抵抗。上述原因均进一步导致在超重人群中血糖的升高，胰腺产生大量的胰岛素，最终胰腺β细胞受损引起糖尿病。即便是在低体质量指数(Body Mass Index，BMI)的重度COPD患者，糖尿病发病率依然较高，可能与重度COPD患者体质量下降的主要原因是骨骼肌减少，而脂肪减少则起了较小的作用［7］有关。

过氧化物酶体增殖物激活受体(Peroxisome proliferator-activated receptor gamma，PPAR-γ)是一种配体激活的核转录因子，主要参与调节脂肪细胞分化、葡萄糖和脂质代谢，从而改善外周组织的胰岛素抵抗和促进葡萄糖沉积。研究表明PPAR-γ作为一种抗炎介质，在多种炎症细胞、气道上皮、气道及血管平滑肌细胞及血管内皮细胞均有表达［8］，通过下调致炎因子而抑制细胞因子、趋化因子等的表达。PPAR-γ的激活可促进单核细胞向巨噬细胞的分化，抑制气道上皮细胞炎症因子如白细胞介素-8(IL-8)的产生，抑制外周单核细胞炎症因子如白细胞介素-1β(IL-1β)、白细胞介素-6(IL-6)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)的激活，从而减少白细胞的募集，降低炎症反应。目前发现COPD合并营养不良的患者的骨骼肌及脂肪细胞中PPAR-γ表达下调［9］。PAR-γ表达下调及高血糖刺激可导致胰岛素信号通路下调，尤其是影响胰岛素受体-β磷酸化，降低葡萄糖摄取，引起胰岛素抵抗和血糖升高。

对于慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD)患者，抗生素、支气管扩张剂与糖皮质激素联合是重要治疗方案。多项研究已证实，在AECOPD治疗中，短期内全身使用糖皮质激素可有效改善患者加重期的肺功能。ISOLDE、TRISTAN等研究结果也证明，长期吸入糖皮质激素治疗稳定期COPD患者可以改善患者临床症状、提高生活质量、预防急性加重，降低气道反应性等。但短期大剂量或长期应用糖皮质激素均可引起血糖升高，糖皮质激素的应用可增加高血糖的风险5.48(95%CI:1.58-18.96)倍［10］。这与糖皮质激素增强糖异生，减慢葡萄糖分解，抑制外周组织对葡萄糖的利用，促进脂肪、蛋白质分解，从而增加肝、肌糖原含量和增高血糖有关。多项回顾性分析显示，COPD患者长期全身使用激素可造成糖耐量异常或糖尿病。正如前述，低氧血症、感染、静坐的生活方式、外周组织PPAR-γ表达下降及使用外源性糖皮质激素等多种因素可能导致了COPD患者血糖调控异常。

2 糖尿病对COPD肺功能的影响

早在20世纪70年代，Schuyler［11］等首次报道没有肺部疾患、过敏及吸烟史的1型糖尿病青年患者的一氧化碳弥散量、肺弹性回缩力、肺容量、最大用力呼吸量等肺功能试验降低，认为是糖尿病影响肺部弹性蛋白所致，具有发展成慢性气流阻塞的危险，首次提出肺脏可能是糖尿病的靶器官之一。国外学者对糖尿病及非糖尿病患者的尸检材料证实，糖尿病患者的肺动脉壁、肺泡毛细血管基底膜、肺泡上皮及肺泡壁都较非糖尿病患者明显增厚，这为糖尿病肺受累提供了病理学依据。糖尿病患者出现肺功能损害的机理尚不完全清楚，但多数学者认为与糖尿病的慢性微血管病变有关［12］。糖尿病患者肺泡毛细血管基底膜明显增厚，使氧气弥散距离增加，气体交换功能受到影响;而细胞外基质的增生，引起肺组织毛细血管管腔的狭窄和肺泡萎缩甚至闭锁，高血糖环境还会引起肺泡表面活性物质合成和分泌障碍，使肺泡塌陷，引起气体交换面积减小，影响通气/血流比值;红细胞变形力和血小板聚集力增高，产生高凝状态，促进动脉硬化，造成肺血容量减少，导致肺弥散功能下降。同时高血糖可导致肺血管内皮细胞的结构改变，引起肺微血管病变导致通透性增加及血浆及小分子蛋白漏出增加;组织蛋白的非酶糖基化作用使结缔组织增生、胶原蛋白和弹力蛋白代谢异常，表现为肺活量和肺总量下降，从而造成肺限制性通气障碍，甚至发展为肺纤维化。COPD是一组涉及气道、肺实质和肺血管，特别是小气道慢性炎症为特征，肺功能受损主要以通气功能障碍为主的疾病。当COPD合并糖尿病时，可能存在肺功能进一步损害。李冬祎等［13］对COPD合并糖尿病患者的肺功能变化进行了研究，结果显示提示COPD合并糖尿病进一步加重了限制性通气障碍。任涟萍等［14］发现高血糖使COPD患者的肺弥散功能进一步受损，而糖尿病病程长短与肺功能减退程度相关。

3 发病机制

3.1 炎症反应 COPD是一种慢性炎症性疾病，是由多种炎症、多种免疫细胞和多种免疫介质共同完成，不仅出现在肺而且延伸到肺外。气道炎症尤其是小气道炎症是COPD的主要病变及发病的主要原因，气道炎症可能始于上皮细胞损伤，上皮损伤触发神经源性炎症，促使感觉神经释放速激肽(P物质和神经激肽A、B)，进一步使炎性细胞募集于肺，造成组织损伤。中性粒细胞是COPD最重要的炎性细胞，可释放炎性介质和蛋白酶类;淋巴细胞，主要是CD8+淋巴细胞可产生多种对肺实质有毒性效应的因子，募集和激活其他炎症细胞;巨噬细胞在COPD患者中体外杀菌活性显著降低，产生TNF-α、IL-8、白三烯B4(LTB4)等趋化介质，促进炎症反应。多项研究表明，COPD患者的诱导痰、支气管肺泡灌洗液(BALF)及肺组织中前炎因子显著增高。这些细胞因子不仅有强力趋化作用，还可直接引起肺组织损伤和气道重塑。其中C反应蛋白(CRP)加强中性粒细胞的吞噬作用，抑制超氧化物的产生及分泌，限制炎症的发展，可以作为COPD早期的炎症指标，临床中还可通过检测CRP水平判断AECOPD炎症程度。TNF-α由单核巨噬细胞系统产生，诱导内皮细胞表达黏附因子，导致白细胞在炎症部位聚集，可以通过刺激核因子-κB(NF-κB)DNA的结合活性，诱导IL-6释放，使IL-8及细胞间黏附分子1(ICAM-1)mRNA转录增加［15］。大量的IL-6可促进B淋巴细胞的分化、增殖产生过量的IgG。IL-8可诱导中性粒细胞形态改变、趋化，促进其脱颗粒，溶酶体酶释放，产生呼吸爆发(respiratory burst)。NF-κB能启动大量炎症介质的表达，炎症介质也能致使其活化。有研究发现NF-κB p65水平与COPD病情严重程度相关［16］。这些炎症递质不仅导致炎症加剧、气道重塑和肺功能的损伤，而且形成复杂的网络系统，使COPD患者气道黏膜中大量炎症细胞聚集、浸润，肺内损伤与修复交替出现，气流进行性、不可逆受限，最后引起肺泡壁的破坏和肺纤维化。

2型糖尿病是炎症性疾病的观点现已被广泛认同。炎症反应的经典标志物是CRP，能刺激E-选择素，细胞间粘附分子(ICAM)，血管细胞粘附分子(VCAM)等内皮产物的产生，引起动脉粥样硬化病变，导致血管损伤，降低胰岛素的转运，增加胰岛素的抵抗［17］。有很多实验都证实糖尿病患者体内可溶性细胞粘附分子如ICAM、VCAM及E选择素水平增高。妇女健康调查研究结果发现在4年随访中超敏CRP水平最高的1/4人群与水平最低的1/4人群相比糖尿病发病的危险性增高了4倍［18］。Pickup等发现2型糖尿病患者血清中TNF-α和IL-6较健康者明显升高，2型糖尿病与急性反应期的循环标志物和IL-6增加相关［19］。另外有研究发现CRP和IL-6水平的增加预示了2型糖尿病的发生。Hofmann等［20］报道伴有糖化血红蛋白A1c(HbA1c)水平较高的糖尿病患者中NFκB-P65活性增高，该结果有力的证明了糖尿病中炎症反应加速，而且HbA1c与NFκB-P65两者间有显著地相关性。这些研究均提示炎症在糖尿病发病机制中发挥重要作用，炎症指标能预测糖尿病的发展和葡萄糖代谢异常。

3.2 瘦素 瘦素是由肥胖(ob)基因编码、脂肪细胞分泌的一种内源性激素，通过抑制脂肪合成三种途径调节能量平衡、脂肪代谢及体重。许多实验证明机体血浆瘦素水平与脂肪组织容量呈正比。近年来研究发现，瘦素还是一种促炎细胞因子［21］，在感染和炎症过程中瘦素的生成增加。稳定期COPD患者的诱导痰液中可以检测到瘦素，痰中瘦素与其他炎性因子如CRP、TNF-α具有明显相关性;有研究发现COPD急性发作期患者外周血中瘦素水平升高［22］，以上证据均提示瘦素与气道炎症密切相关。

胰岛素是调节瘦素基因表达非常重要的激素之一。血浆胰岛素水平增高可使瘦素水平增加。同时瘦素也是脂肪-胰岛素轴调节机制中的中介激素。瘦素通过自主神经系统及直接激活ATP敏感的K+通道来对胰岛素的分泌发挥抑制作用。在正常情况下，脂肪堆积引起瘦素分泌增加，通过引起胰岛β细胞超极化状态而抑制胰岛素分泌，减少脂肪同化作用，降低脂肪储存。病理状态下，正常脂肪-胰岛素轴的反馈机制破坏，使瘦素受体敏感性下降，促进胰岛素分泌，导致高胰岛素血症。肥胖的2型糖尿病患者的可能为瘦素抑制胰岛素分泌能力下降，从而导致高胰岛素血症或胰岛素抵抗，进一步发展为或加重2型糖尿病。在Abdella NA［23］等人对糖尿病患者的研究中，瘦素与 BMI、CRP、空腹胰岛素水平高度相关，证实了瘦素、CRP与代谢综合症、胰岛素抵抗联系紧密，但是具体机制尚不明确。炎症或许也是瘦素、COPD、糖尿病三者之间的共同通路。

3.3 氧化应激 由于氧化应激可导致抗蛋白酶失活、气道上皮损伤、黏液分泌过多、增加中性粒细胞在肺微血管系统的聚集及前炎症介质的基因表达，故氧化应激的存在是COPD的发病机制的重要特征之一。氧化应激可引起肺形态异常和功能改变。ROS可刺激气道上皮细胞分泌高分子量的复合糖，减弱黏膜功能，增强内皮通透性，降低内皮细胞的黏附性，并对肺泡II型细胞有一定的溶解作用;还会降低弹性蛋白核胶原，影响细胞外基质组成成分的结构。氧化应激可激活转录因子如NF-κB和AP-1，而转录因子可以调节多种炎症介质的释放，募集在肺内的多种炎症细胞又可释放多种ROS，从而进一步促进炎症反应，加重肺损伤。COPD的氧化应激不仅涉及气道局部，还包括全身的氧化应激水平的变化［24］。COPD伴发的氧化应激的增加，不但造成气道上皮细胞的损伤，增加炎症介质表达，还在细胞内多层面影响胰岛素的信号转导，抑制细胞膜葡萄糖转运蛋白(GLUT4)的作用造成胰岛素抵抗。对于糖尿病患者，高血糖状态下，通过山梨醇旁路加速糖代谢，导致了降解为氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NADH/NAD+)的比率增加，引起了自由基大量产生;同时高糖可激活甘油二酯敏感性蛋白激酶C(PKC)，也可以导致氧自由基增加。抗氧化剂缺乏、脂质过氧化加剧、单核细胞和中性粒细胞释放活性氧族增加、蛋白质氧化加剧、DNA损伤加剧及糖化氧化产物增加，是糖尿病患者氧化应激反应加速的证据，这些因素都可以破坏胰岛素的作用及分泌、加速2型糖尿病的进展。

3.4 吸烟 吸烟导致肺和小气道的持续炎症病变是引起COPD的基础和关键。吸烟可引起气道早期炎症反应，炎症涉及中央气道和外周气道以及肺实质，并与肺实质的破坏程度呈正相关。吸烟COPD患者痰和支气管肺泡灌洗液中的中性粒细胞数量均多于健康吸烟者;吸烟者的巨噬细胞释放炎症介质能力、吞噬能力及杀伤能力均下降;吸烟可活化炎症细胞释放多种介质，从而破坏肺结构，引起肺损伤。香烟烟雾中含有的多种氧化剂一方面通过产生的有毒物质对细胞造成直接损害;另一方面通过破坏呼吸道内液的抗氧化保护层削弱其保护作用，并且通过上述两种途径启动炎症免疫过程引起氧化应激，造成呼吸道损害。吸烟还可以引起肺血管内皮细胞损伤，导致血管结构改变。吸烟所引起的这种炎症反应不仅仅局限于肺部，而且直接或间接诱发全身性的炎症反应。吸烟可通过多种机制增加糖尿病的发病风险，吸烟可减低胰岛素敏感性，升高血糖，并与向心性肥胖相关，显著加重胰岛素抵抗，升高血清转化生长因子β(TGF-β)及ICAM-1水平，使血管内皮功能失调更加严重。几个大型的临床试验，如多危险因素干预实验(MRFIT)，芬兰前瞻性研究以及巴黎前瞻性研究均显示吸烟为2型糖尿病冠心病死亡的显著危险因素，而且在巴黎前瞻性研究中，吸烟、血压及肥胖为最重要的危险因素。吸烟不仅增加糖尿病的发病风险，而且对血糖控制有显著影响，促进糖尿病大血管及微血管并发症，影响患者远期预后。

COPD与糖尿病均是全球患病率较高的疾病，糖尿病可以是COPD导致的全身性疾病之一，而持续高血糖状态可引起肺脏损伤。有学者认为COPD是一种慢性全身炎症反应综合征(chronic systemic inflammatory syndrome，csis)，在急性加重期，可以观察到多种炎症介质水平升高。糖尿病患者的中性粒细胞及单核细胞中ROS及炎症介质的增加，说明糖尿病处于一种促炎状态。二者之间通过全身炎症、共同的致炎因子、瘦素、氧化应激等联系起来。但它们发病机制的相关性至今仍不完全明确，值得我们进一步研究，从而为针对其发病机制而提出新的治疗策略，改善患者的症状及预后，提高生存率。

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