Her-2、p21与卵巢癌的相关性

万云洁综述 胡小青审校

众所周知，卵巢癌是严重威胁女性生命健康的恶性肿瘤，并有逐年年轻化的趋势，患病高峰期在40～50岁。卵巢癌的发病机制如其他恶性肿瘤一样，是多种刺激因子协同作用的结果，它是以促癌基因的激活，抑癌基因的失活作为细胞癌变的基础，而肿瘤抑制基因的缺失与癌基因的扩增分别是失活与激活的主要方式之一。Her-2(又称为CerbB-2或Her-2/neu)是1种促癌基因，目前已知Her-2基因扩增和蛋白过表达与乳腺癌的预后关系密切[1]。国内吴永忠等[2]利用反义核酸技术，封闭Her-2基因,应用于乳腺癌的治疗，并取得了较好的效果。近年来，对卵巢癌以Her-2作为治疗靶子的问题已日益受到人们关注。p21基因为1种抑癌基因，隶属于细胞周期依赖性蛋白激酶抑制因子，通过其编码蛋白的表达水平来调节细胞周期，从而抑制肿瘤的发生和发展，研究表明，p21与肿瘤的分化、浸润深度、增生和转移有关，具有判断预后的价值[3]。

1 Her-2与卵巢癌的相关性

1.1 Her-2简介

Her-2是1981年Shih等在乙基亚硝脲诱导的大鼠神经母细胞瘤中首先发现的。它位于第17号染色体q21带上，编码分子量为185～190 kD细胞膜上的磷脂蛋白，是具有TPK活性的细胞跨膜糖蛋白。Her-2蛋白的结构可以大致分为3个区域，包括胞外区、跨膜区和胞内区，胞外区即配体结合区是由632个氨基酸组成的富含半胱氨酸的配体结合功能区，跨膜区是由22个氨基酸组成的强疏水区，可使其整个蛋白分子锚定在胞膜上；胞内区为580个氨基酸组成的具有内在酪氨酸激酶(TPK)活性的功能区[4]。目前虽未发现与Her-2结合的配体，但Her-2的胞内区(羧基端)拥有自身磷酸化位点,有较高的酪氨酸激酶活性,它是其它家族成员的共受体,可形成同源或异源二聚体,从而启动一系列信号转导通路，介导细胞的增殖、分化及抗凋亡过程。

1.2 Her-2与卵巢癌的相关性

多数学者认为，Her-2的表达可以作为评估乳腺癌预后的一项指标，然而，就卵巢癌而言，Her-2与卵巢癌预后的关系仍存争议。大量研究表明，Her-2可作为卵巢癌的1个独立预后因素，Her-2的高表达与卵巢癌的预后呈负相关。国内何以丰等[5]以Meta分析的方法全面评价了HER-2对上皮性卵巢癌预后的价值，结果证实Her-2为术后生存率降低的标志物。但也有研究表明[6]，Her-2的过表达与卵巢癌的预后无相关性。Verri等[7]检测194例卵巢癌发现，Her-2蛋白过度表达率为27.3%，Her-2蛋白低表达( 0/1+) 及高表达( 2/3+) 者总生存期分别为48个月和29个月(P<0.05)；多因素分析Her-2蛋白过度表达与疾病进展和死亡相关。Camilleri-Broet等[8]研究了Ki-67,BCL-2,BAX,p53及Her-2蛋白在卵巢癌中的表达和预后意义,发现只有Her-2蛋白过度表达与无疾病进展生存期、总生存期相关，且经多因素分析是独立的预后因素。Coronado等[9]采用免疫组化方法研究198例卵巢上皮组织(124例卵巢癌，44例卵巢良性肿瘤，30例卵巢正常组织)，发现Her-2蛋白仅表达于卵巢癌，阳性率为24.2%，与卵巢癌的分期、病理分级及预后显著相关。Fajac等[10]的实验结果显示Her-2的过表达多见于卵巢癌，偶见于交界性肿瘤，而在良性肿瘤中几乎不发生，认为Her-2可成为卵巢癌独立的预后指标。李明玉等[11]采用组织芯片技术和SP法检测Her-2在卵巢癌中的表达，结果显示Her-2在卵巢癌中的表达率为93.13%,与正常卵巢组织的表达率(61.7%)及卵巢良性肿瘤组织的良性表达率(26.17%)差异有统计学意义(P<0.05) ；Her-2在手术- 病理分期为Ⅲ、Ⅳ期的卵巢癌组织中阳性表达率显著高于Ⅰ、Ⅱ期(P<0.05);不同组织学类型及组织学分级中卵巢癌组织中Her-2蛋白阳性表达率差异无统计学意义(P>0.05) 。此外，国外有研究显示，Her-2对卵巢癌的化疗亦有一定的关联。Riener等[12]发现79例未达满意肿瘤细胞减灭术的患者中，一线化疗获得完全缓解和部分缓解的有51例，其中无1例显示Her-2过表达，而在22例化疗无缓解的患者中，3例Her-2过表达，阳性率14%，提出Her-2可能对未达满意肿瘤细胞减灭术的一线化疗结果有一定的预测价值。

2 p21与卵巢癌的相关性

2.1 p21的简介

p21基因是1个高度保守的单拷贝基因，位于人类6号染色体的短臂(6p21.2)，其DNA全长为85 000 bp。在p21基因上游有2个p53蛋白特殊序列结合位点，分别位于2 400 bp和8 000 bp处,p21和p53共同构成细胞周期G1检查站；肌源性转录因子结合区位于p21基因上游1 000～2 000 bp处；sp1结合区位于p21基因上游50～104 bp处。p21蛋白共有164个氨基酸，含有大量精氨酸。该蛋白定位于细胞核中，可以通过羧基末端即第124～164氨基酸处与增殖细胞核抗原(PCNA)相结合，干扰PCNA与聚合酶S形成复合物而抑制DNA的合成。p21蛋白还可以与cyclin、CDK结合，分别位于第21～26及第49～72氨基酸处，从而抑制cyclin-CDK复合物的激酶活性，抑制Rb蛋白磷酸化，使细胞停滞于G1期，不能进入S期，起到细胞周期调控作用。p21蛋白是通过以上结合点与Cyclin、CDK和PCNA相结合，并且以这种四聚体的形式存在于正常细胞中。p53基因，位于p21基因的上游，与p21基因的关系密切，它位于人类第17号染色体短臂17p13.1，分为野生型和突变型。野生型参与细胞生长的负调控和抑制肿瘤细胞的生长，与细胞的程序性凋亡密切相关;p53发生突变则可阻止凋亡，促进增殖。由于野生型p53蛋白的半衰期短，用免疫组织化学法不易检出，而突变型p53蛋白抑癌功能丧失，致癌功能激活，半衰期大大延长，含量高出正常100～1000倍，且能与一些癌蛋白形成稳定的复合物，免疫组织化学法的检出率较高，因此免疫组织化学法检测阳性即提示突变型p53基因的存在[13]。而p21可通过2条途径发挥作用,一是由p53介导的途径,p21基因是p53基因最重要的下游基因之一,该基因上游2.4 kb处含有1个p53蛋白的特异性结合位点。当细胞受到来自体内和体外的各种损伤后,野生型p53蛋白作用于p21基因,使其迅速表达,从而发挥p21的生物学功能。另一条途径是非p53依赖的途径,在p53基因和蛋白缺失的细胞中,其他因子也可诱导p21的表达,从而p21蛋白参与细胞的各种功能。

2.2 p21与卵巢癌的相关性

p21作为1个抑癌基因，主要依赖其上游的p53发挥抑癌作用。当野生型p53活性丧失时，失去了诱导p21基因表达的功能，进而受损的DNA无法正常修复，使细胞的DNA复制发生错误，导致细胞癌变。大量研究表明，p21与卵巢癌的恶性程度、病理分级及预后等关系密切。于江等[14]在研究p27、p21、PTEN 与BRCA1在卵巢癌中的表达时发现，随着卵巢癌的恶性程度增加，p21蛋白表达逐渐减弱，表明p21可能具有抑制该肿瘤细胞增殖，促进分化的作用。秦瑞等[15]研究p21在卵巢癌中的表达(正常卵巢组织20例、卵巢良性上皮性肿瘤组织20例和卵巢上皮性癌组织58例)，结果显示，p21蛋白在卵巢上皮性癌组织中的表达率明显低于在正常卵巢组织和卵巢良性肿瘤组织(P<0.05)，并且p21蛋白的表达率随着组织病理分级的升高而逐渐降低，随着手术病理分期的升高而逐渐减弱，但在不同组织学类型中的表达率差异无统计学意义(P>0.05)。该研究表明，p21蛋白的低表达可能促进卵巢癌的发生发展，其低表达可能预示着肿瘤恶性程度高、更具有侵袭性和不良预后。刘伟等[16]随机选择45例卵巢癌患者的卵巢癌和癌旁组织标本，SP法检测其p21蛋白表达，p2l在卵巢癌和癌旁组织中阳性表达率分别为15.6%和68.9%,两者比较有极显著性差异(P<0.01)；p21蛋白阳性表达率与卵巢癌不同的临床病理特征(组织学分级、转移、肿块大小)有相关性(P<0.01)。

根据国内外众多研究表明，Her-2、p21主要随肿瘤恶性程度的高低而影响预后,两者是相互独立又相互补充的预后因素。肿瘤的发生发展是1个多因素、多阶段的过程,是多种因素、多种力量作用的结果。两者的联合检测有助于诊断卵巢癌的预后以及对治疗方案的选择。

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