原发性中枢神经系统淋巴瘤的多模态医学影像学评估

胡裕效综述 朱 虹 卢光明审校

原发性中枢神经系统淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma,PCNSL)是指仅累及中枢神经系统而全身其他部位未发现异常的结外非霍奇金淋巴瘤，虽最早于1929年由Bailey以“血管周围肉瘤”首次报道，但直到上世纪70年代才由Yuile首次确认其细胞来源是恶性淋巴细胞[1]。PCNSL发病率低，占颅内肿瘤的1%～2%[2]，占淋巴瘤的1%[3]。PCNSL呈侵袭性生长，表现为恶性病程，其临床表现、常规实验室检查与最常见的脑胶质细胞瘤相比并无明显区别，但两者在生物学行为、治疗方法及疗效评估上却大相径庭，因此，医学影像学评估尤其是多模态医学影像学评估对PCNSL的诊治有重要作用。

PCNSL患者中，免疫缺陷人群与免疫正常人群在发病率、临床表现、影像学特点、治疗方法及预后评估上均存在较大差异。本文主要对免疫功能正常的PCNSL患者的多模态医学影像学评价作一综述。

1 PCNSL的临床特点及好发部位

1.1 PCNSL的临床病理特点

PCNSL的病因尚不明确，临床研究并未发现PCNSL与继发性中枢神经系统淋巴瘤的肿瘤细胞表型有不同。先天性或获得性免疫缺陷是PCNSL确定的风险因子[4]，对于这类患者，EB病毒感染学说受到了大多数学者的支持[5]。但对于免疫功能正常的那部分患者，却很少发现有EB病毒感染，有学者推测，PCNSL可能来源于次级淋巴器官生殖中心的成熟B淋巴细胞，它们在受到某种抗原物质的刺激后引发了抗原依赖性的单克隆增殖，但是这种抗原物质的属性现在还不清楚[6]。无论是免疫缺陷人群或是正常人群，PCNSL的发病率均呈逐年上升趋势，在过去几十年中，PCNSL发病率的增幅远远超过胶质瘤发病率和非霍奇金氏淋巴瘤总发病率的增幅。

PCNSL多为急性或亚急性起病，临床症状不典型，无特异性，主要表现为肿瘤生长区域相应神经功能侵犯或毁损所致头痛，乏力，嗜睡，肢体无力等症状，与其他常见脑肿瘤(如：脑膜瘤、胶质瘤、转移瘤等)相比，PCNSL患者出现癫痫的几率较低，这可能与PCNSL较少累及易发生癫痫的脑皮质区有关。PCNSL几乎全为非霍奇金淋巴瘤，病理类型以弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma,DLBCL)最常见，其最终诊断依赖病理，主要有以下几点[7]：①在切片上肿瘤细胞形态比较规则，比较疏松，细胞核有单个或多个明显核仁，可见凋亡小体；②肿瘤细胞呈弥漫性浸润性生长，有时可见“星空现象”；③肿瘤细胞在血管周围间隙聚集，形成“袖套状”结构，即肿瘤细胞的围管现象，肿瘤组织内可有一定量的坏死和胶质细胞增生；④免疫组化显示白细胞共同抗原(LCA)阳性，绝大多数B细胞标记阳性。目前，对疑诊为PCNSL的患者主要应用“立体定向穿刺活检术”进行确诊[8]，但在尚未活检时应避免用激素治疗，这是由于淋巴瘤对激素极其敏感，激素治疗后肿瘤消退，会给诊断带来一定困难[3，9]。

1.2 PCNSL的发病部位

PCNSL多起源于血管周围间隙内的单核吞噬细胞系统，因此肿瘤常发生于中线深部脑组织，多位于丘脑、基底节区、胼胝体、侧脑室旁白质区，为单发或多发肿块，多发病例易累及胼胝体[10,11]，幕上多于幕下。此外，由于脑膜脑表面的血管周围间隙较明显，故此处是PCNSL的另一个好发部位[12]，值得注意的是，该部位也是脑膜起源的颅内肿瘤(如脑膜瘤)的好发部位，影像诊断上要注意鉴别。

2 CT在PCNSL中的应用

由于MRI在国内不断普及，CT在PCNSL诊疗中的应用日渐减少，但是仍有一些相对特异性的CT表现能有助于PCNSL的诊断，包括：①病灶表现为稍高密度，内部密度均匀，钙化少见，出血、囊变极其少见；②病灶多为圆形或类圆形，也可为不规则团块状，病灶边缘清楚；③CT增强呈轻中度强化，延迟后强化更明显，部分病灶内部可见血管影。这种延迟强化的特征可能与CT造影剂的比重较大，从破坏的血脑屏障渗入肿瘤间质所需时间较长及注射造影剂后再次扫描的时间间隔相对较短有关[13]；④相对于高级别胶质瘤，PCNSL瘤周水肿较轻，一般为轻至中度，占位效应亦有轻有重。

3 MRI在PCNSL中的应用

3.1 常规MRI成像在PCNSL中的应用

迄今为止，常规MRI平扫及增强扫描仍然是对PCNSL进行诊断及疗效评估的主要手段。PCNSL有一些相对特异的MRI表现能有助于诊断：①PCNSL内含丰富的网状纤维，肿瘤细胞成分多，间质成分少，含水量少，因此，MRI上T1WI呈等或低信号，T2WI呈高、稍高或等信号影，与脑灰质皮层信号接近或稍低；②注射Gd-DTPA增强后，病灶多呈明显均匀结节状强化，偶见病灶内小囊性变，部分病灶可出现具有特征性诊断意义的“缺口征”、“尖突征”，这在其他类型的脑肿瘤中很少见，可作为鉴别诊断的依据。“缺口征”表现为在团块状、圆形或类圆形强化病灶的边缘有1～2个脐样、勒痕状或啃噬状缺损。“尖突征”表现为强化的不规则形病灶向某一方向成尖角状突出。这两种特征性征象的出现可能与肿瘤生长过快，血供不足或肿瘤快速生长过程中遇到较大血管阻拦有关。有部分病例可见肿瘤周边较肿瘤中心更明显的强化，可呈“环形”，可能是当肿瘤中心有坏死时，特征性均匀性强化消失，代之以周围存活的肿瘤包绕中心坏死区而产生“环形强化”。③与CT表现类似，MRI成像也可发现PCNSL瘤周水肿程度相对较轻。

除了PCNSL的诊断与鉴别诊断外，常规MRI成像还广泛应用于PCNSL的疗效评估。由于PCNSL的发病率低，临床上并未制定专门的评价标准，大多利用针对脑恶性胶质瘤的Macdonald标准来对其进行评价。为判断这一标准是否同样适用于PCNSL，Kuker等[14]进行了一项由112例病例组成的较大样本的回顾性研究，在研究中他们发现有6例PCNSL患者在正规的治疗后，残留有结节状(病灶最大直径均≤5 mm)和(或)线状异常强化灶，这些病灶均位于穿刺点或原有大病灶处，这6例患者按Macdonald标准评为部分缓解(PR)，但是经过9～54个月的随访，原有异常强化灶均未见进展，说明这些异常强化灶并不代表有肿瘤组织残留，正确的评价应该是完全缓解(CR)，Macdonald标准出现了一定程度的偏差。因此，Kuker等对Macdonald标准进行了一定程度的修订，新标准中CR：无任何异常强化灶或在穿刺点处、出血灶及感染灶处、原有大病灶(最大径>5 cm)处出现最大径小于5 mm的异常强化灶，且强化灶周围无水肿；PR：对比增强的病灶体积缩小超过50%以上且不满足CR的诊断标准；SD及PD诊断标准未作修改。这次标准修订无疑具有积极的意义，在恶性胶质瘤的治疗中PR是可以接受的结果，提示治疗有效、病情缓解；而对于有高增殖活性的PCNSL，任何一点肿瘤的残留都意味着短时间内肿瘤复发、病情恶化，CR是唯一的治疗目标，即使评级达到PR也被认为是治疗失败，需要接受下一步治疗。Macdonald标准显然使部分治疗结果被低估，使得这部分病患需要接受额外的原本不需要的治疗，不仅增加了患者的经济负担，而且增加了发生严重神经反应的几率。

但是，新修订的标准能完全适用于临床工作的需要吗？2011年，Fischer等[15]报道了1个病例，该患者是52岁的中年男性，无明显诱因出现快速进展的小脑性构音障碍、吞咽困难，共济失调及腭肌阵挛，2004年10月头颅MRI检查发现右眼肿块，经玻璃体切割术后病理证实为原发性眼内淋巴瘤，经治疗后达到CR。此后，患者于2006年6月、2008年5月出现颅内复发，复发病灶分别位于右侧小脑、右侧半卵圆中心，经治疗后也达到CR。这2次复发MRI均表现为均匀性强化的实质性病灶，符合PCNSL的典型特征，诊断并不困难。2008年11月，该患者再次出现共济失调、吞咽困难等症状，头颅MRI检查并未发现异常强化病灶，但在T2-FLAIR像上发现多发小片状高信号，对应位置弥散加权成像(diffusion weighted imaging,DWI)呈高信号，表观弥散系数(apparent diffusion coefficients,ADC)图呈低信号，提示存在广泛性的弥散受限性病变。由于病情危重，患者很快死于中枢性呼吸抑制，术后尸检发现脑组织内弥漫性淋巴瘤细胞浸润，同时大部分标本显示淋巴瘤细胞的密度偏低。结合病理，该作者分析，脑组织内淋巴瘤细胞弥漫分布且密度较低，导致血脑屏障未受破坏，因此未出现典型强化灶；广泛存在的微小弥散受限病灶可能是由于小血管被阻塞或压迫形成的小梗塞灶所致。从以上病例可以看出，是否出现异常强化灶并不能作为PCNSL复发的唯一影像评价指标，当然也不能作为PCNSL治疗后是否达到CR的唯一影像指标，因此，Kuker等[14]制定的新标准还有进一步完善的空间。

3.2 功能MRI成像在PCNSL中的应用

除常规MRI外，近年来功能MRI成像在脑肿瘤领域中也得到了迅速发展，部分成熟技术(如DWI、PWI、1H-MRS等)已广泛应用于临床实践，取得了很好的效果。

3.2.1 DWI及ADC图的应用 弥散是自然界普遍存在的1种运动形式，弥散运动受分子结构的影响，分子结构越松散、温度越高、弥散运动越强。DWI正是以探测组织中水分子的弥散速度为基础进行成像的。弥散快慢通常用ADC图和DWI 2种方式表达。ADC图直接反映了组织弥散速度，如果组织弥散慢，ADC值低，图像呈黑色，反之ADC值高，图像呈白色。DWI反映弥散信号强弱，如果组织扩散速度慢，去相位时信号丢失少，信号高，图像呈白色，反之，图像呈黑色。因此，细胞构成不同的组织弥散存在差异，可以通过测量ADC值对疾病进行诊断。PCNSL瘤细胞密度高，细胞核/细胞质比值大，含水量低，水分子弥散运动能力减低，故DWI呈高信号影。

3.2.2 磁共振灌注成像(perfusion weighted imaging,PWI)的应用 PWI是1种利用磁共振快速成像序列和图像后处理技术来反映组织血管化程度和血流灌注状况、提供组织器官血流动力学方面信息的功能性成像方法。PCNSL是1种乏血供肿瘤，它在增强CT或增强MRI中表现出强化的原因是淋巴瘤以血管周围间隙为中心向外浸润生长，侵入邻近脑实质及血管腔内，从而破坏血脑屏障致对比剂外漏形成，因此，PCNSL的增强只反映血脑屏障的破坏程度，不能反映肿瘤血管的生成程度。由于PCNSL病变本身并无明显血供，故PWI呈低灌注肿块，CBV、CBF下降，MTT、TTP延长，与高级别胶质瘤的高灌注明显不同[16]。

3.2.3 氢质子磁共振波谱(1H-spectroscopy,1H-MRS)的应用 磁共振波谱成像(MRS)是无创的检查方法，它不需要注射示踪剂，可以直接检测到活体组织器官的能量代谢、生化特征以及对某些化合物的定量分析，可以提供脑的代谢信息，在显示组织的生化特征方面优于传统的磁共振成像。由于代谢异常要早于结构的变化，MRS还可以检测到常规MRI不能显示的异常。目前，1H-MRS最常用于临床医学，因为氢质子在人体内含量丰富且具有磁化率。PCNSL主要表现为肿瘤实质部分NAA降低，Cho升高，Cr轻度降低，出现高耸的Lip峰。NAA主要存在于成熟的神经元内，其含量的多少反映了神经元的功能状态，在正常脑的1H-MRS中NAA峰最高，NAA峰降低表明神经元损害。Cho是细胞膜转换的标志物，反映了细胞的增殖，Cho峰升高反映肿瘤组织的高细胞组成及膜转换的加速。Cr在脑代谢物中最稳定，与能量代谢负相关，常作为参照物与其他代谢物含量相比。出现高大的Lip峰，对鉴别淋巴瘤与其他实性肿瘤具有高度特异性，这可能是肿瘤内大量巨噬细胞吞噬游离脂肪酸所致。除以上特征外，PCNSL瘤周15 mm范围内Cho/Cr比值增高较正常侧有统计学意义，提示PCNSL可能侵袭至瘤周15 mm，这对PCNSL的治疗可能会有一定帮助[17]。

4 18F-FDG PET/CT在PCNSL中的应用

4.1 PET显像原理

正电子发射计算机断层显像仪(positron emission computer tomography,PET )是目前核医学显像领域最先进的技术之一。它是利用一些“缺中子”的放射性核素(如：11C、18F、13N、15O等)的自然衰变产生正电子，正电子在体内的行程很短，一般为2～3 mm，然后与体内组织的电子发生湮灭辐射，生成一对方向相反，能量为511KeV的γ光子，在体外被成对的探测器接受，经计算机后处理即可重建出放射性核素在体内的代谢分布，利用功能影像对人体疾病进行诊断。PET/CT是将PET与CT 2种不同的影像技术进行同机融合，使功能代谢影像与解剖影像的优点相融合，优势互补，一次成像即可获得PET图像、CT图像及PET/CT融合图像，PET结果与CT结果可以相互印证，相互补充，其诊断性能及临床实用价值更高。此外，采用X线CT采集的数据代替棒源透射扫描对PET图像进行衰减校正，可以缩短PET检查时间，提高患者通过率。

4.2 18F-FDG在PCNSL中积聚的机制

18F-FDG是目前最常用的正电子显像剂，它是1种葡萄糖类似物，其被细胞摄取和在细胞内代谢的前一阶段与葡萄糖类似，通过细胞膜表面的葡萄糖转运蛋白(glucose transporter，Glut)转运至细胞内，然后在己糖激酶(hexokinase，HK)的作用下磷酸化生成18F-FDG-6-磷酸盐，后者既不能继续参与糖代谢反应又不能自由进出细胞膜而被滞留在细胞内。大多数恶性肿瘤细胞葡萄糖消耗量明显增加，对18F-FDG摄取上升[18]，其机制已基本明了：一是由于癌基因异常调控造成葡萄糖转运蛋白过度表达，二是由于肿瘤细胞内己糖激酶含量上升或活性异常。动物实验表明，在已发现的葡萄糖转运蛋白5种亚型(分别为Glut1～5)中，Glut1相对于细胞总的己糖激酶活性对18F-FDG的摄取起主要作用。

4.3 18F-FDG PET/CT在PCNSL诊断中的应用

PCNSL瘤细胞代谢旺盛，无氧糖酵解增强，且细胞排列紧密，细胞间质成分少，故常表现为18F-FDG高摄取灶[19～21]。胡裕效等[21]总结了6条PCNSL的18F-FDG PET/CT表现特点，包括：①肿块为单发病灶或多发病灶；②肿瘤多位于脑深部近中线区域，幕上分布多于幕下；③病灶密度均匀，无坏死、出血、钙化等继发性改变，偶见囊性变；④CT平扫为等高或高密度灶。PET图像上呈明显高代谢灶，且大多高于正常大脑灰质代谢程度，内部示踪剂分布均匀，未见明显示踪剂分布稀疏或缺损区；⑤肿瘤的大小及其对18F-FDG的摄取程度与周围水肿的范围和占位效应不成比例，即肿瘤的体积相对较大，对18F-FDG摄取程度较高，但其占位效应和瘤周水肿相对较轻，尤其是脑深部组织靠近脑室周围的肿瘤此特点更为明显；⑥对放疗敏感，放射治疗后短时间内病灶明显缩小，临床症状减轻。应当看到，上述这些征象虽具有一定的特征性，但是和一些常见的颅内肿瘤及肿瘤样病变(如高级别胶质瘤、恶性脑膜瘤、多发性硬化等)有一定程度的重叠，且PET/CT显像昂贵，故不推荐作为PCNSL初次诊断的首选。

但是对于那些MRI征象不典型，难以诊断的PCNSL，18F-FDG PET/CT能起到很好的辅助诊断作用。Kawai等[22]选取了21例脑肿瘤患者，其中PCNSL 14例，胶质母细胞瘤(glioblastoma multiforme,GBM)7例，所有患者有相似的常规MRI征象，即单独依靠常规MRI检查难以作出准确鉴别诊断，且全部21例患者均行DWI及18F-FDG PET/CT显像。共有3名放射学医生(从业时间15～18年)在不知道病理诊断的情况下单独完成此项研究，他们先获得这21名患者的常规MRI资料，给出“诊断一”；然后获得ADC图，结合常规MRI，给出“诊断二”；最后获得18F-FDG PET/CT资料，结合常规MRI，给出“诊断三”。最后发现，“诊断二”与“诊断一”相比诊断准确率无明显提高，但“诊断三”与“诊断一”相比诊断准确率明显提高，平均诊断准确率达到95%(93%～100%)。造成这种差别的原因可能是ADC值在PCNSL及GBM间无明显差别，而18F-FDG PET/CT显像提供的最大标准摄取值(maximum standard uptake values,SUVmax)在两者间存在显著差异所致。

4.4 18F-FDG PET/CT在PCNSL治疗后评估及分期中的应用

为进一步了解18F-FDG PET/CT显像在评价对PCNSL的治疗效果中的作用，Palmedo等[23]对15例PCNSL患者(共16次18F-FDG PET/CT显像)进行研究，其中有5例患者(共5次18F-FDG PET/CT显像)的目的是为了评估初次治疗的疗效，5次显像中，PET/CT结果均为阴性，治疗效果评定为CR，28～39个月随访未见肿瘤复发，证实了PET/CT结果的正确性。同时期这5例患者有3例行常规MRI检查，其中2例发现有结节状的异常强化灶，病灶直径分别为0.3 cm、0.4 cm，疗效评定为PR，但在随后的影像学随访中，这2例病灶在未经治疗的情况下逐渐消失，提示合理的疗效评价应该是CR，最初依赖常规MRI的评价出现了偏差。

大多数PCNSL通常只局限于中枢神经系统内，但仍然有约4%患者会出现全身播散，导致临床分期的上升。18F-FDG PET/CT显像具有“阳性示踪显像”及“一次注射，全身显像”的优势，在PCNSL的分期与再分期中也起到重要作用。Karantanis等[24]报道1例50岁男性PCNSL患者，在经过8个周期的以氨甲喋呤为主的化疗后颅内病灶消失，但随后的18F-FDG PET/CT显像发现右心房壁、十二指肠及小肠壁、膈肌、第10-11肋间肌处见多发18F-FDG摄取增高灶，穿刺病理提示为PCNSL全身播散。在知道18F-FDG PET/CT结果后再分析同时期的胸部、腹部及盆腔的增强CT仅能发现第10-11肋间肌处病灶。该患者随之改变了治疗方案，在接受2个疗程R-CHOP方案的全身化疗后，上述病灶全部消失。为进一步了解18F-FDG PET/CT显像在PCNSL分期与再分期中的作用，Mohile等[25]进行了1个较大样本的研究，此次研究共涉及57例准备进行分期或再分期的PCNSL患者，这些患者均行18F-FDG PET/CT全身显像，其中显像阴性患者45例，经长期随访后证实未出现淋巴瘤全身播散；显像阳性患者12例，经穿刺和随访证实存在淋巴瘤全身播散者6例，此外发现1例肾上腺腺瘤及1例肾上腺癌，其余4例为阴性。这次研究证实18F-FDG PET/CT全身显像能较准确判断PCNSL是否存在全身播散，这对制定合理的临床治疗方案及进一步的预后评估具有很好的指导作用。

总之，PCNSL是1种少见的颅内恶性肿瘤，发病率逐年上升，且恶性程度高，增殖迅速，对激素及放化疗敏感，治疗方法及预后评估与常见的恶性胶质瘤存在很大差异，因此，有必要熟练掌握其影像学评估方法。典型的PCNSL具有相对特征性的常规MRI表现，诊断并不困难；对于一些表现不典型的PCNSL，可以应用功能MRI和(或)18F-FDG PET/CT显像辅助诊断，但最终诊断还需依赖病理。对于PCNSL的治疗后评估，目前最常用的方法依然是常规MRI，虽然有学者对其诊断标准做了一定程度的修改，但仍具有一定局限性，相比较而言，18F-FDG PET/CT显像可能更具优势，唯一遗憾的是，PCNSL是1种少见病，目前临床上尚缺乏多中心大样本的应用18F-FDG PET/CT显像对PCNSL进行疗效评估的前瞻性研究，这尚需进一步深入研究。

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