IGFs系统与乳腺癌的关系

杜亚利 王美波 王慧霞综述 文 心审校

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，发病率逐年升高。近年来有关胰岛素样生长因子(insulin-like growth factors，IGFs)系统与乳腺癌的关系备受关注。本文就IGFs与乳腺癌关系的研究进展作一综述。

1 IGFs系统概述

IGFs于1957年由Salman和Daughaday发现，因其在基因结构上与胰岛素原具有高度同源性且具有类似胰岛素的作用而得名。IGFs是1个庞大的家族，包括IGF-1和IGF-2两类生长因子及其相应受体(insulin-like growth factor-1 receptor，IGF-1R)和IGF-2R，以及6种与IGFs有高度亲和力的结合蛋白(IGFBPs)，依次命名为IGFBP-1～ IGFBP-6。IGFs存在于人体许多组织中，如乳腺、结肠、前列腺等，其基本功能是通过内分泌、旁分泌和自分泌机制促进正常细胞与肿瘤细胞的增殖与分化，并有抗凋亡作用。IGFs通过细胞膜上的IGF-R为中介与其特异性结合蛋白相结合，以此来增加稳定性，并延长其寿命，且IGFs的生物学活性可被特异性结合蛋白正或负性调节，这种调节受组织类型、生理病理状态等的影响。

2 IGF-1

2.1 IGF-1的结构和功能

成熟的IGF-1是由70个氨基酸残基组成的单链碱性多肽[1]。血浆IGF-1受生长激素调控，随年龄增长呈现与生长激素平行的变化趋势，在成年早期达到高峰后逐渐下降。外源性生长因子IGF-1与其配体IGF-1R的胞外域结合后，引起跨膜IGF-1Rβ亚基结构改变，发生自磷酸化作用，使其β亚基内酪氨酸(Tyrosine,Tyr)激酶活性即被激活，进而使下游底物发生一系列的磷酸化作用，如胰岛素受体底物IRS-1和She，这些底物的活化主要启动了MAPK/Erk1/2和Pik3-Akt的细胞信号转导途径，MAPK/Erk1/2是促细胞分裂信号，而Pik3-Akt是促细胞抗凋亡、存活的信号。因此，IGF-1介导的信号转导通路可促进细胞增殖、抑制细胞凋亡，与肿瘤的发生发展直接相关。

2.2 IGF-1与乳腺癌

研究发现，IGF-1可通过自分泌和旁分泌的方式参与正常乳腺的发育并在乳腺癌的发生中起作用[2]。乳腺癌患者血清中IGF-1水平明显高于乳腺良性病变组织和对照组，且与乳腺癌的淋巴结转移和临床分期密切相关[3]。定向敲除小鼠肝脏IGF-1基因，发现其乳腺癌发病率明显降低。目前已经明确，IGF-1可通过多种机制增强癌细胞的有丝分裂：①血清中IGF-1通过内分泌形式，作为1种有丝分裂原刺激乳腺癌细胞的增殖；②乳腺癌细胞的基质细胞可产生IGF-1，产生的IGF-1通过旁分泌与自分泌形式作为1种促有丝分裂刺激物，虽然表达IGF-1mRNA的乳腺癌细胞株很少，但乳腺癌细胞中的IGF-1R检出率高于正常细胞；③通过内分泌或旁分泌形式起作用的IGF-1与雌激素似有协同作用，在缺乏雌激素情况下，IGF-1对乳腺癌细胞增殖作用的影响很小[4]。

3 胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)

3.1 IGF-1R的结构和功能

IGF-1R定位于上皮细胞膜上，是1种膜蛋白，由a和β 2个亚单位构成，a亚单位为胞外配体结合区，其中的半胱氨酸富集区域是IGF-1R与IGF-1结合的部位；β亚单位为跨膜结构，其胞内部分富含酪氨酸激酶，能交叉催化相应的β亚单位上的磷氨酸化位点磷酸化，a和β亚单位通过二磷酸键连接成aβ-半受体，2个aβ-半受体再通过a亚单位间形成的二硫键连接为成熟的a2β2-全受体的四聚体蛋白。IGF-1R的主要作用是介导IGF-1和大部分IGF-2的促生长活性，与相应的配体结合后引起一系列酪氨酸激酶激活，启动ras和p53激酶相关的细胞内信号转导途径，诱导细胞有丝分裂。另外，IGF-1R有阻止细胞凋亡的作用，细胞表面IGF-1R表达数量越高，细胞生存率越高。

3.2 IGF-1R与乳腺癌

IGF-1R为强促有丝分裂因子，不但对正常组织有增殖效应，而且也是肿瘤基因转化的前提，与肿瘤的发生发展有密切关系，并且有保护肿瘤细胞免遭凋亡的作用。动物实验显示[5]：对抗IGF-1R不仅可以防止肿瘤的发生，而且可以抑制野生型细胞的生长，并诱导肿瘤的退化。IGF-1R在恶性神经系肿瘤、恶性黑色素瘤、前列腺癌、乳腺癌、结肠癌、肺癌、肝癌等多种恶性肿瘤组织中成高表达状态，其酪氨酸活性也有所增高。研究表明，IGF-1R的过表达在细胞恶性转化中起重要作用。Jerome等[6]研究表明，在乳腺癌中有IGF-1R高表达和高活性，IGF-1R介导乳腺正常或恶性细胞有丝分裂功能。这些结果说明，IGF-1R在乳腺癌的发病机制上有重要作用。

Dunn等[7]发现乳腺癌细胞的黏附、浸润和转移与IGF-1R有关，通过转染技术阻断转移性乳腺癌细胞株中IGF-1R活化后，这种转移性乳腺癌细胞株对胶原的黏附降低了88%，对胶原的浸润降低了75%，将这种细胞种植到乳房后，肺脏、肝脏和淋巴结等处转移灶出现明显减少。

IGF-1R在肿瘤细胞的扩散和转移中的作用机制为：①IGF-1R可明显提高肿瘤细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的表达，促进肿瘤血管形成及肿瘤的生长转移[8]； ②IGF-1R通路被激活后，通过降低细胞间黏附，增加细胞游走性和上调尿激酶型溶酶原活化因子和基质蛋白酶表达水平，促进细胞基质的降解，以促进肿瘤转移[9]；③IGF-1R还可以促进肿瘤内黏纤蛋白，层黏连蛋白等黏附因子的合成，增加其对内皮和基膜的黏附性，从而有利于肿瘤的浸润和转移[7]。

4 胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP-3)

4.1 IGFBP-3的结构和功能

6种IGFBPs的DNA序列及蛋白质结构基本明确，他们具有高度保守的N-端和C-端序列，中间区的差别很大，是糖基化、磷酸化及蛋白酶作用的位点。N-端和C-端含有多个半胱氨酸形成的二硫键，这有助于形成和稳定IGFBP-s的三级结构，但只有IGFBP-3、-5有酸不稳定蛋白亚单位(ALS)结合位点，形成IGFs-IGFBPs-ALS三聚体复合物。循环中95%的IGFs和IGFBP-3紧密结合，少量是与其他IGFBPs结合形成复合物，只有1%的游离IGFs存在。IGFBP-3是1种多功能蛋白，在血液循环、细胞外环境和细胞内发挥着多种不同的作用，作为血液中主要的IGF-1结合蛋白，不但承担着IGF-1转运任务，而且可以通过延长IGF-1半衰期限制IGF-1与其受体IGF-1R的结合来控制IGF-1的生物活性。还可以通过细胞膜上IGFBP-3特异性受体发挥阻断细胞增殖、促进细胞凋亡的功能，亦可通过与其他蛋白相互作用发挥独立作用，即以非依赖IGF-1的方式在多种细胞中发挥作用。

4.2 IGFBP-3与乳腺癌

在正常情况下，IGF-1与IGFBP-3之间的表达水平保持平衡，一旦这种平衡被打破，就会使相应细胞的增殖以及抗凋亡现象出现，从而引起肿瘤的发生。已证实多种组织可分泌IGFBP-3，IGFBP-3以自分泌和旁分泌的方式调控细胞的生长和凋亡，作为主要细胞生长抑制因子参与到维甲酸、肿瘤坏死因子a(TNF-a)、野生型p53、维生素D、抗雌激素类药物和转录生长因子β(TGF-β)的抗增殖效应过程中，发挥相应的调控作用，IGFBP-3基因可通过其他生长抑制(或凋亡诱导)剂如TGF-β、维甲酸、TNF-a和肿瘤抑制基因p53等诱导表达[10]。最近有报道称，IGFBP-3在不同的细胞系统具有不同的功能，即促进细胞增殖或促进细胞凋亡。还发现IGFBP-3在同样的细胞内可以作为刺激因子和抑制因子发挥2种作用[11]。

Holdaway等[12]研究表明进展期乳腺癌化疗开始后血清IGFBP-3明显下降，下降程度可明显预测治疗。Kummel等[13]研究表明乳腺癌患者接受蒽环类和紫杉醇类辅助化疗后，IGF-1和IGFBP-3分别增加29%和19%，其中剂量密集增加最明显。这可能与IGFBP-3所处的不同细胞微环境有关。因此IGFBP-3扮演着1个多功能蛋白的角色，通过多条分子信号通路调控细胞的增殖或凋亡。

总之，IGFs在乳腺癌中的作用虽然尚未完全明确，但IGFs在细胞增殖、凋亡及肿瘤发生发展等各方面的重要作用，决定其将在乳腺癌的治疗中占有重要地位。有许多研究方法都是基于IGFs系统来进行肿瘤治疗的，如阻断IGF-1的合成和分泌；阻断IGF-1与其受体结合；降低IGF-1配体和使之失效下调和拮抗IGF-1R；封闭受体活性等。虽然应用于临床还有漫长的过程，但目前的研究结果展示了广阔的应用前景。

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