阿尔茨海默病神经影像学研究进展

任香

阿尔茨海默病(Alzheimer's disease，AD)是一种进行性发展的致死性神经退行性疾病，临床表现为认知和记忆功能不断恶化，日常生活能力进行性减退，并有各种神经精神症状和行为障碍。研究显示，在欧美国家AD约占老年性痴呆患者的60%，中国AD约占老年性痴呆患者的50%。在≥60岁的人群中，年龄每增加5岁，AD病人的百分数将上升2倍。其高发病率和较差的预后为老龄化社会带来很大的负担。

目前AD的确诊仍依靠脑组织活检或尸检，即在大脑皮质、海马及某些皮层下核团中有大量的老年斑(senile plague，SP)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangle，NFT)和基底前脑胆碱能神经元(basal forebrain cholinergic neurons)丢失。广泛应用的诊断标准参照美国国立神经病语言障碍卒中研究所/AD及相关疾病协会(NINCDS/ADRDA)标准或诊断统计手册第4 版修订本(DSM-IV)标准［1-2］，根据临床资料、实验室检查和影像学表现，符合标准的患者诊断为可能AD或AD可能性较大。除一系列生化标记外，神经影像学技术在AD的诊断应用中越来越受到临床医生的关注。本文就近年来AD的神经影像学研究进展进行综述。

1 AD的结构影像学研究

AD是以进行性痴呆为主要临床表现的大脑变性疾病，是一个渐进性的过程，包括正常老化、轻度认知障碍(mild cognitive impairment，MCI)和老年性痴呆［3］。目前认为，MCI是介于正常脑老化与痴呆之间的临床状态，部分MCI逐渐发展成AD，故人们对预测MCI向AD转化极为关注。应用基于脑表面形态的影像学技术对海马进行分析，结果显示AD病人的脑萎缩较MCI明显。Frisoni等［4］利用纵向基于体素的形态测量学方法跟踪研究了MCI患者的灰质变化情况，通过对转化为AD患者和没有转化为AD患者的比较分析，考察AD的病理发展过程。结果表明，转化为AD者较未转化者灰质丢失更为广泛，其异常模式与AD病人类似;未转化者的灰质密度与正常者相似。Jack等［5］测量海马、内嗅皮层、全脑和脑室，以了解MCI或健康老年人的认知损害程度向加重状态转化的时间是否和萎缩率有关。结果显示，海马测量结果结合脑室体积与全脑体积年度改变的比值，其中任何一个指标都可以为MCI向AD转化提供额外的诊断信息。Karas等［6］基于AD患者和正常人的结构MRI数据，利用优化的基于体素的形态测量学方法对AD患者的灰质萎缩状况作了深入的分析，结果表明，AD患者的灰质在海马、颞极、颞岛、尾状核和丘脑内侧等部位发生明显的萎缩，而在感觉运动区、枕极和小脑等区域也有分散性的萎缩;从全局来看，AD患者的灰质体积在左半球的颞叶萎缩更为明显。而且，AD患者的整体灰质体积与正常人相比下降了12.3%。Schuff等［7］观察了轻度和中度AD患者相对于正常老年人在皮层模式、不对称性、灰质分布和平均灰质萎缩率的变化特征。结果显示，颞顶皮层的灰质萎缩最明显(20% ～30%)。Chen等［8］在纵向的结构 MRI上测量整脑萎缩率，结果发现，AD患者的脑萎缩率远高于正常老年人脑萎缩率。Scahill等［9］观察了AD患者在不同时期局部灰质萎缩的发展变化特征，初级阶段海马的萎缩最显著，随着病情的加重，颞叶下外侧区域的灰质萎缩变得很显著，最后阶段额叶灰质开始萎缩。

2 AD的功能影像学研究

与解剖结构成像相对，功能影像主要反映成像组织器官的生理或生化特性，如功能、血流、代谢水平等。这种影像更接近人体的生命本质而准确地诊断疾病，包括单光子发射计算机断层摄影(single photon emission computed tomography，SPECT)和正电子发射断层摄影(positron emission tomography，PET)、功能性MRI(fMRI)以及磁共振波谱(MRS)等。

2.1 SPECT SPECT能够估计脑的血流灌注，使用的是亲脂性的示踪剂如99MTC-六甲基丙烯氨(HMPAO)或N-异丙基-P-碘苯丙氨，这两种示踪剂均能通过血脑屏障，其降解产物的分布能反映脑血流的情况。

SPECT研究显示，最终演变为AD的MCI患者后扣带回皮质低灌注，该部位的低灌注预示着进展为AD的危险性很大［10］。和正常组织相比，AD患者颞顶叶的灌注减低，基底节、丘脑、脑干和小脑基本不受影响，这是AD的特征性表现。另有研究显示［11］，不同的灌注模式与不同的痴呆类型相关。双侧颞顶叶的灌注异常与AD相关，前额叶的灌注减低与额颞叶痴呆相关，双枕叶的低灌注可能与Lewy体痴呆有关，而散在的灌注异常则可能是血管性痴呆。这些有助于临床的鉴别诊断。SPECT使用的放射性示踪剂较便宜，检查方法简便易行，但由于SPECT空间分辨力较差，使其特异性及准确性下降，其鉴别诊断价值还待进一步研究。

2.2 PET 通过静脉注射放射性核素如18F-脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG)评估大脑的葡萄糖代谢和脑血流灌注。根据探测的γ射线形成脑的PET影像。

多数PET研究是用18F-FDG来测量葡萄糖代谢，绝大多数研究显示［12］，AD患者的全脑代谢和血流降低，在颞顶叶的联络皮质中最明显;与年龄匹配的对照组比较，代谢降低程度为30% ～70%;仅少数研究报道这种降低为单侧性。

用认知激活试验研究PET代谢改变，分析代谢与认知功能的关系，可有助于发现AD患者局部脑组织代谢降低与行为、语言、视觉空间功能障碍的相关性［13］。视觉辨认测验研究显示，AD的全脑代谢增加低于正常对照组;词汇测验激活时，AD的右半球糖代谢增加，而对照组则左半球增加;记忆测验激活时，可见AD的代谢重新分配。

和 SPECT 相比［14-16］，PET 反映的代谢缺陷更准确，能敏感地发现更早期的AD患者。在患者没有明显认知障碍、行为改变前，只是主诉记忆力下降时，PET检查就能发现这些患者的颞顶叶及扣带回区域葡萄糖代谢降低，以扣带回最为显著。

但目前使用PET来诊断早期AD仍然存在一些问题，如:颞顶叶代谢缺陷并非AD独有，也见于其他神经、精神疾病，如血管性痴呆、伴或不伴有痴呆的帕金森病、Lewy体痴呆等。PET的诊断能力、影响分析技术、对照组的变异等可能影响研究结果，故大部分研究没有分析特异性和敏感性。

2.3 fMRI 应用MR成像技术检测大脑在接受刺激和任务时，脑功能区的活动引起的脑灌注变化，用于皮质活动的功能定位，对局部区域脑的活动进行评价。Fleisher等［17］利用成对成语对 AD高危人群进行fMRI检查，结果发现高危人群出现与AD病理相关的多脑区激活，认为在AD发病前多年就出现了记忆系统功能上调。Johnson等［18］对 AD患者进行单词语义识别试验，亦发现左额下回区域萎缩越明显，受激活区域越大，信号越强。对此现象的解释是所谓的代偿性补充假说(compensatory-recruitment hypothesis)，即对于有记忆问题的患者而言，完成同样的任务需要做出更多的努力，而部分尚存的健康神经组织可以替代已有病变组织，从而出现被激活脑区的强度增加，范围扩大。对于有明确病变的区域，激活程度是下降的，但其前提是所接受的任务足够难，超过了代偿性补充的范畴。代偿假设虽然得到较多支持，但是尚没有直接的证据，需要对AD前驱阶段不同激活模式和AD病理之间的关系进行纵向研究来加以解决。

在AD静息态功能连接网络研究中，Greicius等［19］使用独立成分分析法从AD病人的运动任务数据中分离出静息态默认网络，与对照组相比，AD病人的静息态默认网络的后扣带回和顶下叶活动下降。有研究发现，轻度AD患者默认模式网络中大部分脑区都出现了激活程度的减低。

2.4 MRS MRS是通过定量检测脑组织内特定化合物浓度而反映局部代谢状况和生化指标，常用1H-MRS进行检测。用于测定的代谢产物有N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、磷酸肌酸(PCr)、胆碱(Cho)、乳酸(Lac)、脂质(Lip)、肌醇(ml)、谷氨酸(Glu)、谷氨酰胺(Gln)和γ-氨基丁酸(GABA)等。

有研究表明，1H-MRS有助于区分AD和MCI，观察疾病的进展以及检测药物的疗效。Jessen等［20］研究了 98例AD、32例非AD痴呆病人和136例MCI病人的左内侧颞叶，结果显示AD组与正常对照组和MCI组相比，NAA显著减低。Wang等［21］对 AD 病人、MCI病人和正常对照组各16例研究发现，3个受试组海马区 NAA/Cr、ml/Cr和 ml/NAA有显著差别，后扣带回区ml/NAA AD组和MCI组、对照组有显著差别。AD组和MCI组的ml/NAA和MMSE评分显著相关。研究者认为海马和后扣带回的ml/NAA可以用来鉴别AD和MCI，而且ml/NAA和认知能力的下降密切相关。

3 β-淀粉样蛋白(Aβ)影像

Aβ是淀粉样前体蛋白(amyloid precursor protein，APP)经 β、γ 分泌酶异常剪切产生的Aβ肽(相对分子质量4000、含39～43个氨基酸)，其具有自身聚集的特性，在细胞外过量聚集即形成淀粉样斑块，产生细胞毒性。目前认为，Aβ的过量聚集是AD发病的中心环节［22］。抗淀粉样斑块的新药物(如分泌酶抑制剂)也在研究中。所以，无论是对AD的早期诊断，还是对抗淀粉样斑块治疗的客观监测评价，能够反映脑内Aβ负荷状态的分子影像学技术无疑具有诱人的前景。

3.1 Aβ的MR检测 应用MR检测出Aβ为诊断亚临床AD提供了可能。已有研究证实，高场强MR下，不借助对比剂就可以检测到AD转基因小鼠脑内的Aβ斑，表现为低信号。Kandimalla等［23］研究发现，19F标记的一种亲淀粉状蛋白刚果红染色复合物，能够穿过AD转基因小鼠的血脑屏障。在MR上检测出Aβ为早期诊断AD提供有效的信息。研究者认为直接检测Aβ斑而不使用对比剂的方法反映了斑块中的铁浓度，成熟的Aβ中含铁比较多，分布也比较集中;而早期的斑块中含铁量相对少一些，分布比较稀疏。使用特异MR对比剂可以更早检测出AD中Aβ斑，并且可以对Aβ斑精确定量分析，区分早期AD和正常老化中斑块的差异，对AD的早期诊断及干预治疗具有重要意义。Sigurdsson等［24］选用了大量的APP/PS1、PS1转基因鼠进行了比较深入的研究，发现丘脑内Aβ斑较大脑中其他部位更容易被MR检测到。研究者认为丘脑Aβ斑能够被MR检测出与斑块内非常密集的铁积聚有关，可能还与钙在斑块中心沉积密切相关。到目前为止，有关Aβ斑的研究还只是在AD模型鼠上进行，虽然可以早期诊断AD，但何时能够应用到临床实践中，以及是否需要使用对比剂和对比剂用量问题，都还需要进一步研究。

3.2 Aβ 的PET显像 最近，Small等［25］报道了应用一种Aβ靶向正电子显像剂2-(1-{6-［(2-18F-乙基)(甲基)氨］-2-萘}-乙叉)-丙而腈(18F-FDDNP)区分AD、MCI及正常对照组，结果发现与健康对照组和MCI比较，AD患者脑皮质(尤其是病理改变严重的颞叶、额叶、顶叶、海马等)放射性摄取量增加和滞留时间延长，提示18F-FDDNP显像用于AD的诊断与鉴别诊断具有潜在价值。Kadir等［26］报道了另一种 Aβ靶向显像剂［N-甲基-11C］2-［4'-(甲氨基)苯基］-6-羟基苯并噻唑(11C-6-OH-BTA-1)，该化合物又称“匹兹堡化合物B”(Pittsburgh Compound-B，11C-PIB)，由 Mathis 等［27］于2001年首次合成。研究者发现在轻度AD和MCI患者中可见11C-PIB的高摄取，而在健康者、帕金森病(PD)、额叶痴呆患者中其摄取不高，显示其用于早期探测和鉴别AD的可能性，但研究病例数尚不多。

Aβ斑块显像的研究尚存在着许多问题，如:目前的研究结果并不一致，Aβ显像是否确实对轻度AD乃至MCI的诊断更有效?现已观察到，脑内Aβ显像剂的摄取增加并非AD所特有(如可见于Lewy体痴呆);动物实验研究发现在痴呆出现前即有Aβ聚集;用11C-PIB PET显像发现25%的老年健康对照者脑皮质有轻度的放射性摄取增加。这些问题有待进一步深入的研究。

4 小结和展望

随着影像技术的发展和应用，其在AD诊断中的作用日益重要。但是AD的研究无论是基础、临床还是影像都是比较复杂的。往往需要多种影像检查技术，结合神经心理学和实验室检查，对AD进行综合评价。

［1］Mckhann G，Drachman D，Folstein M，etal. Clinicaldiagnosis of Alzheimer's disease:report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer's Disease［J］.Neurology，1984，34(7):939-944.

［2］Dubois B，Feldman HH，Jacova C，et al.Research criteria for the diagnosis of Alzheimer's disease:revising the NINCDS-ADRDA criteria［J］.LancetNeurol，2007，6 (8):734-746.

［3］Flicker C，Ferris SH，Reisberg B，et al.Mild cognitive impairment in the elderly:predictors of dementia［J］.Neurology，1991，41(7):1006-1009.

［4］Frisoni GB，Fox NC，Jack CRJ，et al.The clinical use of structural MRI in Alzheimer disease［J］.Nat Rev Neurol，2010，6(2):67-77.

［5］Jack J，Petersen C，Smith E，et al.Medial temporal atrophy on MRI in normal aging and very mild Alzheimer's disease［J］.Neurology，1997，49(3):786-794.

［6］Karas G，Scheltens P，Rombouts S，et al.Precuneus atrophy in early-onset Alzheimer's disease:a morphometric structural MRI study［J］.Neuroradiology，2007，49(12):967-976.

［7］Schuff N，Woerner N，Boreta L，et al.MRI of hippocampal volume loss in early Alzheimer's disease in relation to ApoE genotype and biomarkers［J］.Brain，2009，132(Pt 4):1067-1077.

［8］Chen Y，Korczykowski M，Martinez PM，et al.Voxel-level comparison of arterial spin-labeled perfusion MRI and FDG-PET in Alzheimer'disease［J］.Neurology，2011，77(22):1977-1985.

［9］Scahill I，Schott M，Stevens M，et al.Mapping the evolution of regional atrophy in Alzheimer disease:unbiased analysis of fluid-registered serial MRI［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2002，99(7):4703-4707.

［10］Jagust W，Thisted R，Devous MD Sr，et al.SPECT perfusion imaging in the diagnosis of Alzheimer's disease:a clinicalpathologic study［J］.Neurology，2001，56(7):950-956.

［11］McNeill R，Sare GM，Manoharan M，et al.Accuracy of single-photon emission computed tomography in differentiating frontotemporal dementia from Alzheimer's disease［J］.J Neurol Neurosurg Psychiatry，2007，78(4):350-355.

［12］Herholz K，Carter SF，Jonew M，et al.Positron emission tomography imaging in dementia［J］.British Journal ofRadiology， 2007， 80(2):S160-S167.

［13］Zhou J，Greicius MD，Gennatas ED，et al.Divergent network connectivity changes in behavioural variant frontotemporal dementia and Alzheimer's disease［J］.Brain，2010，133(5):1352-1367.

［14］Foster NL，Heidebrink JL， Clark CM，et al.FDG-PET improves accuracy in distinguishing frontotemporal dementia and Alzheimer'sdisease［J］.Brain，2007，130(Pt 10):2616-2635.

［15］Herholz K，Schopphoff H，Schmidt M，et al.Direct comparison of spatially normalized PET and SPECT scans in Alzheimer's disease［J］.J Nucl Med，2002，43(1):21-26.

［16］Silvermun DH.Brain 18F-FDG PET in the diagnosis of neurodegenerative dementia:comparison with perfusion SPECT and with clinical evaluations lacking nuclear imaging［J］.J Nucl Med，2004，45(4):594-607.

［17］Fleisher AS，Houston WS，Eyler LT，et al.Identification of Alzheimer disease risk by functional magnetic resonance imaging［J］.Arch Neurol，2005，62(12):1881-1888.

［18］Johnson SC，Saykin AJ，Baxter LC，et al.The relationship between fMRI activation and cerebral atrophy:comparision of normal aging and alzheimer disease［J］.Neuroimage，2000，11(3):179-187.

［19］Greicius MD，SrivastavaG，Reiss AL，et al.Default-mode network activity distinguishes Alzheimer's disease from healthy aging:evidence from functional MRI［J］.Proc Natl Acad Sci USA，2004，101(13):4637-4642.

［20］Jessen F，Gur O，Block W，et al.A Multicenter(1)H-MRS study of the medial temporal lobe in AD and MCI［J］.Neurology，2009，72(20):1735-1740.

［21］Wang Z，Zhao C，Yu L，et al.Regional metabolic changes in the hippocampus and posterior cingulate area detected with 3-Tesla magnetic resonance spectroscopy in patients with mild cognitive impairment and Alzheimer disease［J］.Acta Radiol，2009，50(3):312-319.

［22］Arnold SE，Hyman BT，Flory J，et al.The topographical and neuroanatomical distribution of neurofibrillary tangles and neuritic plagues in the cerebral cortex of patients with Alzheimer's disease［J］.Cereb Cortex，1991，1(1):103-116.

［23］KandimallaKK，WengenackTM，Curran，et al.Pharmacokinetics and amyloid plaque targeting ability of a novel peptide-based magnetic resonance contrast agent in wild-type and Alzheimer's disease transgenic mice［J］.J Pharmacol Exp Ther，2007，322(2):541-549.

［24］Sigurdsson EM，Wadghiri YZ，Mosconi L，et al.A non-toxic ligand for voxel-based MRI analysis of plaques in AD transgenic mice［J］.Neurobiol Aging，2008，29(6):836-847.

［25］Small GW，Kepe V，Ercoll LM，et al.PET of brain amloyid and tau in mild cognitive impairment［J］.N Engl J Med，2006，355(25):2652-2663.

［26］Kadir A，Nordberg A.Target-specific PET probes for neurodegenerative disorders related to dementia［J］.J Nucl Med，2010，51(9):1418-1430.

［27］Mathis CA，Holt DP，Wang YM，et al.Lipophilic 11C-labelled thioflavin-T analogues forimaging amyloid plagues in Alzheimer's disease［J］.J Labelled Comp Radiopharm，2001，44(Suppl 1):S26-S28.