来那度胺联合小剂量地塞米松治疗肝浆细胞瘤

张森森 吴霜 许家仁 丁国宪 李建勇 陈丽娟

多发性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)合并肝浆细胞瘤临床罕见，国内外报道均不多见，其发病机制尚不明确，因其发病率极低，现尚无统一的有效治疗方案。我们最近收治1例，现报道如下。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者，男，68岁，因腰背部疼痛2月余于2010年1月来我院就诊。既往高血压病史3年余。查体:无贫血貌，浅表淋巴结未及肿大。胸骨无压痛。心、肺未见异常。腹软，肝脾肋下未及。胸腰椎无畸形，活动时疼痛，无压痛。依据相关检查结果诊断为MM IgA-λ型，Durie-Salmon分期为Ⅲ期B组。

1.2 实验室检查 2010年1月22日血常规示白细胞计数6.5×109/L，血红蛋白122 g/L，血小板89×109/L;生化结果示肌酐 378 μmol/L，钙 4.5 mmol/L，球蛋白56.1 g/L，丙氨酸氨基转移酶42 U/L，总蛋白91.7 g/L，尿素22.1 mmol/L，尿酸910 μmol/L;C 反应蛋白11.1 mg/L;免疫球蛋白结果示IgA 28.1 g/L，血λ轻链25.9 g/L;尿κ轻链34.1 mg/L，尿λ轻链3720 mg/L(24 h尿量1500 ml);血免疫固定电泳示IgA-λ型单克隆条带;2010年1月23日骨髓象示浆细胞占16%;2010年1月23日CT示胸11椎体及两侧椎弓根密度减低，椎管内软组织影;2010年1月23日骨单光子发射型计算机断层显像(ECT)示胸11椎体、左侧第3、5、6前肋、右侧第8前肋异常浓聚灶，提示骨代谢活跃。

1.3 治疗及转归 于2010年2月3日开始行VTD化疗方案治疗，具体为:万珂(硼替佐米)1.3 mg/m2第1，4，8，11天，地塞米松 20 mg第 1～4天，沙利度胺100 mg每天1次，共行4周期，后复查血常规示白细胞计数7.2×109/L，血红蛋白132 g/L，血小板97×109/L;生化结果示肌酐106 μmol/L，球蛋白14.6 g/L，总蛋白49.8 g/L;免疫球蛋白结果示IgA 0.375 g/L，IgM 0.822 g/L，IgG 9.14 g/L，血 λ 轻链3.43 g/L，血 κ轻链6.43 g/L;血沉示11 mm/h;血免疫固定电泳示未见单克隆免疫球蛋白条带;达到完全缓解(complete response，CR)，但患者双下肢麻木，伴行走困难，故停止化疗观察。半年后，患者腰背部疼痛较前加重，血清IgA进行性上升，最高至6.81 g/L，提示疾病进展，于2011年4月给予楷莱60 mg第1天，地塞米松40 mg第1～4天，治疗1个疗程后复查相关指标，血常规、生化、甲状腺功能、肿瘤标志物正常，免疫球蛋白结果示IgA 5.88 g/L，IgG 10.3 g/L，IgM 1.05 g/L，血 λ 轻链2.98 g/L，血κ轻链1.93 mg/L;24 h尿蛋白0.21 g/L;血免疫固定电泳示IgA-λ型单克隆条带;骨髓象未见原幼浆;染色体结果示46，XY，inv(3)(p13;q21)［7］/46，XY［3］;荧光原位杂交(FISH)结果示 1q21:3/300(＜10%)，13q14:3/300(＜10%)，IgH:6/300(＜8%)，P53:5/300(＜5%);腹部B超示肝右叶见3.1 cm×2.6 cm低回声影，提示肝部低回声占位;腹部CT示肝右叶占位。因患者手脚麻木严重，2011年6月8日改用MPT方案继续化疗治疗，具体为:第1～4天马法兰9 mg/m2，强的松60 mg，反应停50 mg每周1次，化疗结束复查IgA正常，3月后查IgA再次升高伴肩部疼痛明显加重，复查B超示肝内见7 cm×6.9cm低回声区，较5月份B超相比明显增大;正电子发射计算机断层显像/计算机体层扫描(PET-CT)示肝右叶见大小约5.9 cm×5.0 cm的类圆形肿块样不均匀放射性摄取增高影，SUV最大值10.1，肝脏病灶较前进一步增大，骨髓瘤髓外浸润可能性大，见图1。为明确诊断，建议患者行肝穿刺活检，患者及其家属拒绝，活检未做。改为来那度胺联合小剂量地塞米松(Rd)方案继续化疗治疗，具体为:来那度胺25 mg/d，第1～21天口服;地塞米松 40 mg/d，第 1，8，15，22 天口服，化疗结束后复查腹部B超示肝右后叶见5.1 cm×4.2 cm回声不均性减低区，较5月份B超相比，明显缩小。2011年12月1日，2012年1月3日再次行Rd为主的方案化疗，化疗结束后复查CT示肝右后叶见直径约2.4 cm大小类圆形低密度影，肝脏结节较前明显缩小。2012年3月16日开始再行Rd化疗方案继续化疗，化疗结束后复查，血常规、生化、免疫球蛋白结果均在正常范围;骨髓涂片结果示未见原幼浆;PET-CT示与2011年10月17日我院PET/CT图像比较，肝右叶肿块明显缩小，局部残留直径约17 mm的低密度结节影，CT值约32HU，放射性摄取未见增高，SUV最大值2.7，见图 2。

2 讨论

MM是一种以贫血、骨骼破坏、浆细胞恶性增殖为特征的血液系统恶性肿瘤，约1/3伴有肾功能损害及高钙血症。骨髓是产生浆细胞的主要器官，故原发病变主要在骨髓，常侵犯颅骨、肋骨、脊椎、骨盆等。除骨髓外，瘤细胞可广泛浸润其他组织器官。主要症状有受侵部位疼痛，伴贫血、消瘦、脊椎肿瘤可有脊髓压迫症状。1%～2%MM患者在确诊时同时伴有髓外浆细胞浸润，另约8%患者在疾病过程中发现有髓外浸润［1］，在复发患者中占 20%［2］，而尸检证实高达 70%MM患者伴有髓外骨髓瘤细胞浸润。MM合并髓外浆细胞瘤多见于皮肤、扁桃体、肺部等部位，合并肝浆细胞瘤者较为罕见。

2.1 肝浆细胞瘤临床特点 Thomas等［3］报道尸检64位MM患者，发现肝脏有浆细胞浸润的约40%，但存活的患者中却很少发现。Petrucci等［4］报道了1例MM患者伴肝浆细胞瘤。MM肝浆细胞浸润在组织学上可分为结节型和弥漫型。弥漫型肝浆细胞浸润较常见，结节型极为罕见且与MM临床分期有关，常发现于MM临床分期晚期。肝浆细胞瘤可伴有以下临床表现:腹痛、背痛、黄疸，自发性肝浆细胞瘤破裂临床罕见，迄今为止，仅Ueda等［5］报道过1例。影像学检查对于肝浆细胞瘤没有特异性，结节型肝浆细胞瘤在增强CT及MRI下与肝占位性病变很难区分，当一名MM患者肝脏部位影像学检查有异常时，我们应高度警惕肝浆细胞瘤可能，但是单靠影像学诊断肝浆细胞瘤是不够的，肝浆细胞瘤的诊断主要依靠肝穿刺活检。本例患者因年龄及体质原因拒做肝穿刺活检，但依据其MM病史结合影像学检查，且发现肝内占位病变时患者乙肝五项、各项肝脏肿瘤标志物检查及肝功能各项指标均在正常范围，化疗结束后影像学复查显示结节较前明显缩小，提示为肝浆细胞瘤可能性极大，结合其形态表现应为结节型。故本例患者在骨髓穿刺涂片及病理均证实存在骨髓瘤细胞，骨骼摄片存在多处骨骼破坏且免疫球蛋白IgA明显增高确诊为MM的基础上诊断合并肝浆细胞瘤明确。

2.2 肝浆细胞瘤治疗 髓外浆细胞瘤的发病率极低，因此循证寻找最合适的系统治疗方法受到限制。放射治疗对于髓外浆细胞瘤能够达到局部控制，被认为是一种很有效的治疗方法。有报道称中位剂量45Gy的放射治疗能够到达比较好的局部控制［6］。Ozsahin等［7］报道在一项包括258名孤立性/髓外浆细胞瘤患者的大型多中心回顾性分析研究中，放疗后达到5年局部控制率为86%。近年来，来那度胺联合地塞米松对浆细胞瘤的化疗治疗也日益受到关注。回顾性研究显示上述治疗方法对于浆细胞瘤是一种有效的方案。Aguado等［8］在2011年报道了3例成功应用来那度胺联合地塞米松治疗复发难治性MM合并髓外浆细胞瘤患者。来那度胺是沙利度胺的免疫调节结构衍生物，较之沙利度胺，其可预见及可控的非血液学不良反应更少。在骨髓瘤治疗中，来那度胺联合大剂量地塞米松化疗应用较多。但来那度胺联合小剂量地塞米松(40 mg每周1次)即Rd方案较之毒性损伤更少且总生存期(OS)更长。在最近一个比较Rd和RD(即:来那度胺25 mg/d第1～21天口服;地塞米松40 mg/d，第1～4天、第9～12天及第17～20天口服)化疗方案的三期临床试验中，2年总生存率在 Rd方案组为87%，显著高于RD方案组的75%，而3级及以上不良反应包括血栓形成及感染，Rd方案组明显低于RD方案组［9］。且在初发MM因年龄或其他合并症不适合ASCT患者，适宜应用Rd或马法兰联合其他药物的化疗方案［10］。有报道称在≥70岁未行ASCT治疗的老年患者中，3年总生存率为70%。另来那度胺联合地塞米松对于复发难治性MM也是一个有效的治疗方案，治疗总有效率可达到60%，其中完全缓解率达15%［11］。结合本例患者，之前2个MPT疗程化疗后，肝脏占位性病变未见缩小，在应用1疗程Rd化疗方案后，影像学检查显示结节大小较前明显缩小，且后续每次Rd方案治疗后结节都较前有缩小。综上，Rd化疗方案因其良好的耐受性、方便性、有效性对于老年MM或复发难治性骨髓瘤或伴髓外浆细胞瘤患者将是一个不错的选择。

本例病例报告的不足之处在于患者未行肝穿刺活检以明确病理诊断，虽然影像学检查不足以确诊，但结合既往病史、临床表现及其对治疗的反应，MM合并肝浆细胞瘤诊断应是明确的。同时，本例患者经验性治疗的成功也提示了对于那些不适于做有创检查尤其是因体质或是年龄原因的患者，Rd方案是有效的化疗方案。

［1］Short KD，Rajkumar SV，Larson D，et al.Incidence of extramedullary disease in patients with multiple myeloma in the era of novel therapy，and the activity of pomalidomide on extramedullary myeloma［J］.Leukemia，2011，25(6):906-908.

［2］Blade J，Fernandez de Larrea C，Rosinol L，et al.Soft-tissue plasmacytomas in multiple myeloma:incidence，mechanisms of extramedullary spread，and treatment approach［J］.J Clin Oncol，2011，29(28):3805-3812.

［3］Thomas FB，Clausen KP，Greenberger NJ.Liver disease in multiple myeloma［J］.Arch Intern Med，1973，132(2):195-202.

［4］Petrucci MT，Tirindelli MC，De Muro M，et al.Extramedullary liver plasmacytoma a rare presentatation［J］.Leuk Lymphoma，2003，44(6):1075-1076.

［5］Ueda K，Matsui H，Watanabe T，et al.Spontaneous rupture of liver plasmacytoma mimicking hepatocellular carcinoma［J］.Inern Med，2010，49(7):653-657.

［6］Krause S，Hillengass J，Goldschmidt H，et al.Radiotherapy of solitary plasmacytoma［J］.Ann Hematol，2011，90(9):1093-1097.

［7］Ozsahin M，Tsang RW，Poortmans P，et al.Outcomes and patterns of failure in solitary plasmacytoma:a multicenter Rare Cancer Nerwork study of 258 patients［J］.Int J Radiat Oncol Bilo Phys，2006，64(1):210-217.

［8］Aguado B，Inigo B，Sastre JL，et al.Extramedullary plasmacytomas in the context of multiple myeloma［J］.Adv T-her，2011，28(Suppl7):7-13.

［9］Rajkumar SV，Jacibus S，Callander NS，et al.Lenalidonide plus high-dose dexamethasone versus lenalidomide plus lowdose dexamethasone as initial therapy for newly diagnosed multiple myeloma:an open-label randomised controlled trial［J］.Lancet Oncol，2010，11(1):29-37.

［10］Rajkumar SV.Treatment of multiple myeloma［J］.Nat Rev Clin Oncol，2011，8(8):479-491.

［11］Dimopoulos M，Spencer A，Attal M，et al.Lenalidomide plus dexamethasone for relapsed or refractory multiple myeloma［J］.N Engl J Med，2007，357(21):2123-2132.