胰激肽原酶与依那普利联用对高血压患者尿微量白蛋白的影响

徐琼

原发性高血压(essential hypertension，EH)的患病率逐年升高，常导致肾脏等器官的损害，而尿微量白蛋白的出现则是高血压肾小球损害的早期征象，是终末期肾病的一个危险因素。因此，寻找逆转和消除尿微量白蛋白的方法，对高血压并发症的防治有重要意义。本文旨在观察采用胰激肽原酶与依那普利联用对高血压患者尿微量白蛋白排泄率(UEAR)的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象 研究对象均来自我院2010年7月至2012年1月住院与门诊病人，共100例，其中男62例，女38例，年龄44～70岁，平均(54.9±5.2)岁。按照1999年WHO/ISH高血压指南:收缩压(SBP)≥140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压(DBP)≥90 mmHg诊断为高血压，将受试者随机分为对照组50例，平均年龄(55.2±5.7)岁，男28例，女22例;治疗组50例，平均年龄(54.6±5.0)岁，男24例，女26例。排除继发性高血压、恶性高血压及临床重要疾病(心脑血管疾病、肝肾功能异常及外周血管疾病等)。

1.2 研究方法

1.2.1 人体测量:包括身高(精确到0.5 cm)、体质量(精确到0.5 kg)、腰围(两侧取肋弓下缘与髂嵴之中点水平，腹侧约脐与剑突之中点，精确到0.2 cm)、臀围(背面经坐骨隆突，腹侧经耻骨联合，精确到0.2 cm)，按体质量(kg)/身高(m2)计算体质量指数(BMI)。

1.2.2 血压测量:采用汞柱式标准袖带血压计，安静坐位休息至少10 min，测右上臂血压，以korotkoff第Ⅰ音和第Ⅴ音作为收缩压和舒张压，连续测量3次，每次间隔2 min，取3次读数的平均值。

1.2.3 实验室测定:受试者隔夜禁食＞12 h，取静脉血测定血清纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、空腹血糖(FBG)。取空腹首次晨尿，采用放免法测定(北京北方生物公司试剂盒)尿白蛋白(UAU)浓度，用酶法(OLYMPLUS AU 2700)测定尿肌酐(UCr)浓度，用尿蛋白/肌酐评价UEAR。

1.2.4 治疗方法:治疗组口服胰激肽原酶240 U(怡开，常州千红生化制药有限公司)，每天3次，结合依那普利(扬子江药业集团江苏制药股份有限公司)5 mg，每早1次，每天测量血压1次，如2周后血压≥140/90 mmHg，则依那普利增至10 mg，每早1次，如血压仍未达标需加用其他药物则排除试验。对照组仅用依那普利，方法同治疗组。疗程均为3月。

1.2.5 统计学方法:所有资料采用SPSS 11.5软件包统计分析。计量资料以(±s)表示，2组间比较采用t检验。计数资料采用卡方检验。以P＜0.05为有统计学意义。

2 结果

2.1 2组间临床特征比较 2组治疗前年龄、性别、SBP、DBP、脉压(PP)、Fib、BMI、FBG、TG、UEAR、HR、TC、LDL-C、HDL-C、TG无显著性差异(P＞0.05)，具有可比性(表1)。

表1 2组治疗前后临床特征比较(±s，n=50)

表1 2组治疗前后临床特征比较(±s，n=50)

注:与组内治疗前比较，＊＊P＜0.01;与对照组比较，△△P＜0.01

＊＊SBP(mmHg) 161.3±5.6 133.4±4.1＊＊ 164.3±6.3 135.7±2.7 DBP(mmHg) 97.2±3.5 86.8±2.6＊＊ 99.4±3.9 81.3±3.4＊＊PP(mmHg) 64.3±2.2 46.6±1.3＊＊ 64.9±2.5 54.4±3.0＊＊HR(次/min) 72.9±8.6 71.3±9.2 73.5±9.1 74.1±7.2 BMI 25.3±1.6 25.9±1.7 24.0±1.4 24.6±2.3 FBG(mmol/L) 4.9±0.7 5.0±0.7 5.1±0.7 5.2±0.5 TC(mmol/L) 5.3±0.7 5.0±0.5 4.8±0.6 5.0±0.9 TG(mmol/L) 1.5±0.2 1.6±0.5 1.4±0.5 1.5±0.9 HDL-C(mmol/L) 1.0±0.3 1.1±0.3 1.1±0.3 1.0±0.3 LDL-C(mmol/L) 3.0±1.0 2.9±0.8 3.0±0.8 3.0±0.8 UEAR(μg/min)105.3±11.4 56.6±3.2＊＊ 107.2±10.8 35.7±2.1＊＊△△Fib(g/L) 4.1±0.9 3.9±0.4＊＊ 4.5±1.1 2.5±0.3＊＊△△

2.2 治疗前后比较 治疗后较治疗前相比，2 组 SBP、DBP、PP、UEAR、Fib 均显著降低(P＜0.01);治疗组UEAR、Fib较对照组显著降低(P＜0.01);而血压、血糖、血脂等指标无统计学差异(P＞0.05)(表1)。

2.3 不良反应 对照组有4例出现干咳，治疗组有3例出现干咳，但都能耐受。

3 讨论

大量研究表明，对高血压、糖尿病患者及整体人群，UAU是肾脏病变及心脑血管病变的早期标志，也在高血压、糖尿病及代谢综合征相关病变发病机制中起重要作用，成为心脑血管病变早期标志和治疗靶点［1］。最近在普通健康人群的研究结果表明，降低白蛋白尿的干预措施有预防高血压和心脏保护作用，蛋白尿与心血管事件增加和各种病因总体死亡率增加有关。

高血压患者UAU的发生率显著高于正常人，在不合并糖尿病的高血压患者中，其发生率为5% ～40%［2-4］。高血压肾病的发病机制较为复杂，主要是由于高血压导致有效滤过压增高，肾小球血浆流量增加所致，肾小球灌注高滤过性损害，表现在肾小球滤过膜的生理完整性破坏，导致小分子量的蛋白渗出增加，同时亦损伤肾小管重吸收;另一方面，高血压对肾小球存在明显的微循环障碍及凝血机制障碍，大量红细胞凝集及袢周渗出。因此改善肾小球高滤过状态、高凝状态及改善肾小球内血流动力异常，可减少尿蛋白的排出［5］。

血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物减少UEAR及延缓肾病进展的作用已经被多中心、大样本、前瞻、随机、对照临床试验所证实［6］。其机制是由于扩张肾小球出球小动脉大于入球小动脉的作用，可以降低早期肾小球内高压，缓解肾小球高灌注、高滤过状态还通过抑制血管紧张素Ⅱ的生成而发挥作用;不仅能降低血压，还抑制血管紧张素Ⅱ的合成，解除血管紧张素Ⅱ介导肾小球出球小动脉收缩，改善肾脏血流动力学;抑制肾小球基底膜增厚，降低UEAR，延缓糖尿病肾脏病变的进展［7］。目前已证实，ACEI类药物需长期服用(至少＞4月)才能达到肾脏保护的作用。本研究发现，依那普利组与依那普利联合胰激肽原酶组降压效果无明显差异，且依那普利单独使用也有降低UEAR作用，与以往研究结果相同。但本研究未发现依那普利有降低Fib的作用。

胰激肽原酶是一种蛋白水解酶，通过激活激肽系统扩张肾小球动脉及毛细血管，改善肾小球微循环，抑制肾小球系膜细胞增生，防止肾小球基底膜增厚;同时激活激肽纤溶系统抑制血小板聚集，降低血液黏稠度，防止肾小球毛细血管球微血栓形成;通过激肽激活磷酸酯酶A2，促进肾髓质分泌前列腺素E2，增加肾血流量，从而改善肾功能，减少尿蛋白［8］。在临床用药过程中未出现明显不良反应，是一种较为理想和安全的药物。本研究显示，胰激肽原酶联合依那普利不仅降低高血压患者UEAR效果优于单独使用依那普利，且Fib含量明显下降，提示改善患者的微循环障碍及降低血液黏稠度是胰激肽原酶减少高血压患者尿白蛋白的机制之一。

总之，本研究显示依那普利对高血压患者UEAR有降低作用，而依那普利与胰激肽原酶联用较单用依那普利对高血压患者UAU的作用更加显著(P＜0.01)，而且显著降低纤维蛋白原浓度。其原因可能与两者合用既部分纠正了高血压肾小球的高灌注、高滤过状态，又降低了患者的高凝状态，使肾血流和微循环得以改善有关。但本试验疗程为3月，时间较短，对其远期疗效及联合使用有关不良反应仍有待于大规模前瞻性临床和基础研究。

［1］Ljungman S，Wikstrand J，Hartford M，et al.Urinary albumin excretion a predictor of risk of cardiovascular disease.A prospective 10-year follow-up ofmiddle-aged nonliabetic normal and hypertensice men［J］.Am J Hypertens，1996，9(8):770-778.

［2］Li XL，Xu Q，Tong M，et al.Microalbuminuria associated with systolic blood pressure and arterial compliance in Chinese metabolic syndrome patients［J］.Chin Med J，2007，120(16):1395-1399.

［3］陈发秀，胡坚.抗高血压新药研究进展［J］.实用老年医学，2010，24(5):416-418.

［4］赵兴胜，于海霞.老年高血压循证医学［J］.实用老年医学，2012，26(5):428-430.

［5］Grisk O，Rettig R.Interactions between the sympathetic nervous system and the kidneys in arterial hypertension［J］.Cardiovasc Res，2004，61(2):238-246.

［6］Arnlov J，Evans JC，Meigs JB，et al.Low-Grade Albuminuria and incidence of cardiovascular disease events in nonhypertesive and nondiabetic individuals.The Framingham Heart Study［J］.Circulation，2005，112(7):969-975.

［7］王晓彤，赵明媚.硝苯地平控释片与依那普利对高血压患者蛋白尿的影响［J］.中国中西医结合肾病杂志，2004，5(3):162-164.

［8］傅汉菁，袁申元.胰激肽原酶在糖尿病治疗中的临床应用［J］.中国实用内科学杂志，2004，24(11):698-700.