脑-肠轴在肠易激综合征发病中的作用

李宁宁，方秀才

中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院消化内科，北京 100730

肠易激综合征(irritable bowel syndrome，IBS)是一种常见的功能性肠病，患者表现为腹痛或腹部不适伴有排便习惯和粪便性状的改变，其发病与肠道动力异常、内脏高敏感、肠道炎症与免疫反应、精神心理因素等有关。脑-肠轴(brain-gut axis)将中枢神经系统(CNS)与肠神经系统(enteric nervous system，ENS)、神经-内分泌-免疫系统连接起来，形成双向交通通路，在调节胃肠运动功能、内脏敏感性、脑肠肽分泌、机体对应激的反应性、中枢认知功能等方面发挥重要作用。不良的情绪体验会通过脑-肠轴影响胃肠道，引发或加重IBS。研究与阐明脑-肠互动(brain-gut interaction)在IBS发病中的作用，对寻找治疗IBS的有效途径具有重要意义[1-2]。

1 脑-肠轴的结构基础

胃肠道是人体内唯一由CNS、自主神经和ENS共同支配的器官，它受到3个层次的神经调控。第1层次是ENS的局部调控。ENS由两个神经丛构成，肠肌间神经丛支配肠道平滑肌的运动，黏膜下神经丛调控肠黏膜感觉、分泌和吸收。ENS的感觉神经元、中间神经元和运动神经元相互连接形成独立的、具有与脑和脊髓类似的整合和处理信息的功能。第2层次位于椎前神经节，其接受和调控来自ENS和CNS两方面的信息。第3层次是CNS，它由脑的各级中枢和脊髓接受内外环境变化时传入的各种信息，整合后由植物神经系统和神经-内分泌系统将其调控信息传递至ENS或直接作用于胃肠效应细胞，对平滑肌、腺体、血管起调节作用。这种在不同层次将胃肠道与CNS联系起来的神经-内分泌网络是实现脑-肠轴功能的结构基础[3-4]。

2 脑-肠轴作用通路

2.1 内脏刺激神经传导通路 ENS中的初级传入神经元感受肠道内食物、消化产物、微生物、药物、扩张等刺激因素，内在初级传入神经元(IPANs)参与内脏感觉调节，外在初级传入神经元(EPANs)完成内脏感觉上传。EPANs与脊髓背角神经元建立突触连接，通过脊髓网状束、脊髓中脑束、脊髓下丘脑束、脊髓丘脑束等多条路径将内脏信息投射到躯体感觉皮层、扣带前回皮质(anterior cingulate cortex，ACC)、脑岛等，进行有意识的复杂的处理。同时从皮层和中脑发出的传出神经纤维组成下行调节系统在脊髓背角水平作用于突触前初级感觉神经元，调节来自胃肠道的传入信息对背角神经元的影响，并通过5-羟色胺能、去甲肾上腺素能和多巴胺能纤维组成的下行调节通路，易化或抑制脊髓痛觉和进行其他内脏感觉的处理[5]。

2.2 ENS和CNS的共同递质－脑肠肽 脑-肠之间的联系是通过脑肠肽在CNS、ENS和胃肠道效应细胞间传递信息而实现。脑肠肽存在于CNS和ENS、胃肠道内分泌细胞，具有神经递质和激素的双重作用。已证实的脑肠肽包括:P物质(substance P，SP)、降钙素基因相关肽(calcitonin gene-related peptide，CGRP)、血管活性肠肽(vasoactive intestine peptide，VIP)、神经肽Y(neuropeptide Y，NPY)、神经降压素(neurotensin，NT)等。如ENS中SP对消化道平滑肌有强烈的刺激作用，增加胃肠蠕动;脊髓背角释放的SP与痛觉传递有关，并可激活血小板释放5-HT，诱发IBS;脑内SP参与感觉。运动和情绪等的调节，与焦虑症、抑郁症等精神疾病的发病有关。因此，脑肠肽既可作为ENS释放的神经递质起调节作用，也可直接作用于胃肠道感觉神经末梢或平滑肌细胞的相应受体而调节肠道的感觉和运动，同时亦参与ENS调节胃肠道的功能[6]。

2.3 神经-内分泌-免疫调节通路 肠道是机体最大的内分泌系统和免疫系统。肠道的神经、内分泌、免疫形成一个网络调控的整体，通过脑肠肽和介质在外周和中枢水平广泛地参与调节胃肠道的生理活动[7]。

5-HT是一种广泛存在于CNS和ENS的神经递质，也是参与脑-肠轴功能的重要炎症介质。当肠黏膜受到感染、扩张等刺激时，5-HT释放增多，作用于各种受体，如5-HT1受体可增加IBS患者的肛管静息压，降低敏感性[8];5-HT2、5-HT3受体可激活和维持 ENS的兴奋性，感觉内脏刺激，并介导ENS向CNS的感觉传递;5-HT4受体可引起肠道收缩，加快肠蠕动等。肠道的5-HT还可直接作用于邻近内分泌细胞使之释放SP等脑-肠肽，影响胃肠动力和疼痛阈值。中枢5-HT影响精神、行为和内脏痛阈[9]。

肥大细胞(mast cells，MC)是肠道中的一种既具有免疫活性、又能分泌多种介质的重要的免疫细胞。诸多因素(如细菌、病毒、细胞因子等)都能活化肥大细胞促进其脱颗粒，释放以组胺为主的炎症介质。组胺可以使肠黏膜通透性增加，局部抗原对肠黏膜的刺激增强，激活免疫系统。组胺作为疼痛介质，可致敏传入神经末梢，导致疼痛刺激反应增加，并可诱导初级传入神经产生环氧化物水解酶-2(COX-2)、SP等疼痛介质，引起中枢致敏化，从而使疼痛持续存在。在肠道，组胺可通过神经介导作用于平滑肌细胞而引起收缩反应。肥大细胞及其释放的炎症介质是联系肠道炎症、食物过敏和心理应激反应的枢纽[10]。

2.4 应激作用通路 应激时大脑边缘系统活化增加，下丘脑释放促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor，CRF)增多，下丘脑-垂体-肾上腺(HPA)轴的负反馈机制失调，HPA轴功能持续亢进，CRF持续升高。CRF通过与两种截然不同的G蛋白耦联受体CRF1、CRF2结合，引起胃肠道应激反应[11]。大脑CRF1受体激活介导应激诱发的结肠运动反应和结肠对扩张刺激的内脏高敏感，也与应激时伴随的情感障碍如焦虑、抑郁和应激反应持续有关;肠道ENS胆碱能神经元上的CRF1受体激活介导了应激时结肠运动反应，表现为结肠收缩活动增强，传输时间缩短，引起腹痛和腹泻;与此同时，肠道黏膜肥大细胞脱颗粒增加，结肠黏膜分泌黏液、离子和水增加，对大分子物质的通透性增高，使腹泻加重。脑室或外周给予选择性CRF1受体拮抗剂可减缓应激引起的结肠反应。CRF2受体激活与胃排空和小肠传输的延缓相关。大鼠胃肠道感染性炎症和化学炎症消失后，其平滑肌收缩和神经递质传递兴奋性增高，表现出对应激的异常敏感，可能与肠道感染后CRF合成、释放增多，肥大细胞活化有关。与各种应激因素相关的胃肠运动、黏膜功能和内脏敏感性异常充分反映了脑-肠交互作用在IBS 发病中的重要作用[12-13]。

2.5 神经-情感通路 异常的情绪活动、精神状态可通过CNS中的情感应激环路(包括皮层结构-边缘系统-蓝斑核-迷走背核-自主神经-ENS神经通路)使自主神经功能发生改变，导致胃肠功能失调，并影响内脏感知。另外，内脏感受器捕获的刺激信息由于内脏高敏感性等原因，在上传至CNS的过程中被放大，从而影响中枢神经的状态，改变患者的情绪反应。有学者提出，精神刺激可通过脑-肠轴启动感觉警报系统，引起IBS患者的肠道动力异常和内脏感觉过敏，影响其症状的严重程度和对症状的感受[14-15]。

3 脑-肠轴功能异常与IBS发病

3.1 IBS患者的脑功能异常 功能性磁共振成像(functional magnetic resonance imaging，fMRI)将神经活动和高分辨MRI技术结合，可精确定位脑功能。研究发现，对感觉起主要作用的中枢核团有ACC、前额叶皮质(prefrontal cortex，PFC)。岛叶皮质(insular cortex，IC)和丘脑，这4个区组成大脑痛觉处理系统。丘脑是作为脊髓丘脑束和脊髓网状束的传入信号至高级中枢的中继站，IC处理初级内脏感觉如直肠扩张刺激等，IC神经元是接受压力感受器、化学感受器、味觉和伤害性疼痛信息的汇聚处。ACC被认为处理情感或情绪产生的内脏感觉信息，而PFC则具有对疼痛的高级执行功能[16]。Wilder-Smith 等[17]在对 26 例 IBS 患者和11例正常对照者的研究中，通过fMRI检查刺激时脑功能区域的变化，发现直肠扩张刺激使扣带前回皮质、岛叶皮质、额前皮质、丘脑等区域的兴奋性增强，IBS患者上述区域的兴奋激活面积和MR信号变化强度较正常对照组显著增加。Drossman等[18]在用fMRI技术研究大脑的功能时发现，IBS患者的大脑皮质的活动性与内脏感觉、IBS症状呈现同步改变的现象，进一步证明脑-肠轴在IBS发病中起着重要作用。

3.2 IBS患者神经-内分泌-免疫调节异常 IBS患者肠道黏膜的EC细胞数量明显增加，肠道和中枢内5-HT水平明显增高。IBS患者末端回肠黏膜内肥大细胞的数目较对照组明显增多，肥大细胞周围的神经元特异性烯醇化酶(NSE)、SP、CGRP、5-HT的表达也明显增强，在肥大细胞的周围聚集着许多富含各类神经递质的神经纤维，表明在以肥大细胞为代表的免疫细胞和神经纤维之间在结构上具有密切的联系。IBS症状发作期直肠黏膜内肥大细胞的活化比例(85%)较非 IBS 对照组(15%)明显为高[19]。虞功清等[20]利用电子显微镜观察到IBS患者结肠黏膜上皮中杯状细胞、浆细胞、肥大细胞和神经内分泌细胞内均有大量的分泌颗粒、空泡和粗面内质网等，呈现功能活跃和分泌旺盛状态，进一步表明了神经-免疫-内分泌系统在IBS发病中的重要作用。

4 从脑-肠轴探讨IBS的治疗靶点

随着对脑-肠轴在IBS发病中重要作用的认识，对IBS的治疗已由传统的主要针对终末靶器官-肠道治疗为主转向包括精神行为治疗在内的调整脑-肠轴稳态的综合治疗。

4.1 CRF受体拮抗剂 应激通过激发脑-肠轴中CRF表达与兴奋性引起结肠运动加快。肠道分泌增加，这为选择CRF1受体拮抗剂治疗IBS提供了理论依据[21]。临床研究表明，预先对IBS患者静脉注射CRF1受体拮抗剂αhCRH后进行直肠扩张，由此引起的腹痛等不适症状明显减轻，患者的焦虑指数也显著降低，提示CRF受体拮抗剂能改善IBS患者胃肠动力异常和内脏感觉过敏[22]。

然而，近期有文献报道了一项CRF1受体拮抗剂与安慰剂对照治疗IBS的随机双盲临床试验，结果显示CRF1受体拮抗剂的疗效与安慰剂无差异。这使得CRF受体拮抗剂治疗IBS的前景受到了质疑。CRF受体拮抗剂治疗IBS无效可能与药物剂量不足、口服给药未能达到有效的生物学效应、疗程不够长和CRF受体亚型的分布易变性等诸多因素有关[23]。

4.2 抗抑郁药 抗抑郁药能提高HPA轴的稳定性，减缓机体对应激的反应性，并可能参与中枢认知功能的调节。抗抑郁药能有效地控制IBS患者的抑郁情绪，同时通过作用于脑-肠轴发挥中枢止痛、降低内脏敏感性和改善肠道动力等作用[24]。其可能机制有:(1)调节内脏痛觉的5-HT活性和受体，调节胃肠道动力;(2)具有与精神情绪无关的潜在的中枢镇痛作用;(3)情绪的改善可诱导胃肠症状的缓解;(4)阻止了心理障碍和生理异常之间的恶性循环。主要包括3环类抗抑郁药(TCAs)，如阿米替林等;选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRIs)，如帕罗西汀等。

阿米替林通过抑制神经末梢对去甲肾上腺素和(或)5-HT的再摄取，增加突触间隙中可供利用的神经递质，从而调整中枢神经系统功能，改善情感状态。Bahar等[25]采用阿米替林与安慰剂对33例IBS患者进行随机双盲对照试验，发现接受阿米替林治疗6周的患者腹泻次数减少，腹痛减轻，总体生活质量明显改善。

帕罗西汀通过抑制神经末梢对5-HT的再摄取而发挥抗抑郁焦虑的作用。胃肠道黏膜上存在的5-HT受体有助于帕罗西汀通过非精神调节而发挥改善肠道运动、分泌功能;同时通过脑-肠互动发挥中枢止痛、降低内脏敏感性等疗效[26]。Masand等[27]采用帕罗西汀和安慰剂对72例IBS患者进行随机双盲对照试验，结果显示帕罗西汀治疗的IBS患者临床总体症状改善显著高于安慰剂，但在腹痛缓解方面，二者比较无统计学意义。除抗抑郁焦虑药外，认知行为疗法、催眠疗法与松弛训练也能明显缓解IBS患者的消化道症状及焦虑、抑郁情绪，提高生活质量，其作用也可能是通过调整脑-肠轴的功能实现的[28-29]。

5 问题与展望

IBS是在特殊个体的基础上，以神经-内分泌-免疫系统为中介，以社会心理因素刺激为扳机而触发的心身疾病。脑-肠轴概念的提出为进一步认识内脏高敏感、神经-内分泌-免疫、精神心理因素等对IBS的影响提供了理论基础，将对IBS认识从胃肠局部提升到身体整体层面，对基础研究和临床实践都具有重要的指导意义。由于IBS的发病机制十分复杂，现有的动物模型不能完全模拟IBS的病理生理机制，加上临床试验设计受伦理等诸多因素的限制，导致一些动物实验结果与临床药物试验存在差异。将来的研究应结合脑功能显像、胃肠生理、标准化的心理检测等多项指标，客观评价治疗效果是否通过影响脑-肠轴的病理生理介导。深入研究脑-肠轴关系，有利于更好理解IBS的发病机制，寻找药物作用的新靶点，探索新的有效的治疗IBS方法。

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