2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成

罗婷，程琳

（华侨大学 材料科学与工程学院，福建 厦门361021）

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸首次由Baker等［1］于1952年报道.作为有机合成中间体，该化合物可用于合成具有抗疟疾活性作用的绣球花生物碱的衍生物［1］，以及具有多种生物活性作用的喹唑啉酮衍生物［2］，亦可作为苯炔前体用于合成各种三蝶烯衍生物［3-6］.文献［2-3］报道了以2，3-二甲基-1，3-丁二烯和马来酰亚胺为初始原料，经Diels-Alder反应及脱氢芳构化反应后得到4，5-二甲基邻苯二甲酰亚胺，再经水解及Hoffman降解两步反应制得2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的制备方法.该合成方法反应步骤较多，反应中使用了苯、二苯醚、十氢化萘等有毒的有机溶剂，芳构化过程为高温反应且会放出大量有毒的H2S气体，并且终产物不易分离纯化.从绿色合成的角度看，该方法并非理想的合成方法.本文采用常见的合成靛红的方法［7-8］，并参考2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法［9］，对文献［1］中靛红的分离方法加以改进，以3，4-二甲基苯胺为原料，经三步反应成功合成了2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸.

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

Nexus-470型傅里叶变换红外光谱仪（美国Nicolet公司，KBr压片）；DMX-500型核磁共振仪（德国Bruker Avance公司）；DSC-2910型热分析仪（美国TA公司）；所有试剂均为市售分析纯，使用前未经纯化.

1.2 实验步骤

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成路线，如图1所示.

1.2.1 3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺的合成 在500 m L三口烧瓶中加入300 m L水和19.85 g（0.12 mol）水合三氯乙醛，搅拌下在此水溶液中依次加入120.7 g无水硫酸钠，12.1 g（0.1 mol）3，4-二甲基苯胺，6 m L浓盐酸和13.9 g（0.2 mol）盐酸羟胺.加完后水浴升温至70℃，恒温反应1 h；再升温至80℃，恒温反应2 h.反应液冷却至室温，抽滤，水洗固体，干燥，得17.9 g土黄色粉末状固体，即3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺，其产率为93.2%.用无水乙醇重结晶后，测得其熔点为187℃（文献［1］中的熔点为179～180℃）.

图1 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成Fig.1 Synthesis of 2-amino-4，5-dimethylbenzoic acid

1.2.2 5，6-二甲基靛红的合成 用10 m L水稀释100 m L浓硫酸，搅拌下在此溶液中慢慢地加入19.2 g（0.1 mol）化合物，即3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺.加料过程冰浴并持续0.5 h.在室温下搅拌反应4 h.将反应液倒入500 m L冰水中，沉降10 min，抽滤分离，用大量水冲洗滤饼，直至滤液p H值约为6.将滤饼溶于200 m L，质量分数为10%的氢氧化钠溶液，抽滤除去不溶物，用盐酸酸化滤液至p H为8，改用36%的乙酸滴至不再有固体析出.抽滤，固体弃之，保留酒红色滤液.滤液继续用盐酸酸化至p H小于1，有橙黄色固体生成.抽滤，水洗后干燥，得8.36 g橙黄色固体，即5，6-二甲基靛红，产率为47.8%.用无水乙醇重结晶后，得红色粉末状固体，熔点为220～221℃（文献［1］中的熔点为214～215℃）.

1.2.3 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成 将8.75 g（0.05 mol）的5，6-二甲基靛红溶于250 m L 的1 mol·L-1的氢氧化钠溶液，并置于500 m L三口烧瓶中，搅拌下慢慢滴加125 m L，质量分数为3%的双氧水.室温搅拌反应3 h，加入少量活性炭，再搅拌10 min后过滤，滤液用盐酸滴定至p H为5～6.抽滤，水洗，干燥.粗品经邻二甲苯重结晶，得6.34 g淡黄色固体，即2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸，其产率为76.9%，熔点为219～220℃（文献［1］中熔点为213～214℃）.

2 结果与讨论

产品的结构通过FT-IR，1H NMR谱进行表征.

5，6-二甲基靛红的FT-IR（KBr，ν）谱：3 190 cm-1处为 N-H 伸缩振动吸收峰，2 978，2 855，1 388 cm-1处分别为甲基C-H伸缩振动和弯曲振动吸收峰，1 749，1 718 cm-1处为相连的两个羰基的伸缩振动吸收峰；1 624，1 475 cm-1处为苯环碳骨架的伸缩振动吸收峰.

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的FT-IR（KBr，ν）谱：3 493，3 385 cm-1处为氨基 N-H 伸缩振动吸收峰，3 100～2 450 cm-1处的宽峰为羧基O-H伸缩振动吸收峰；1 663 cm-1处为羰基的伸缩振动吸收峰，1 589，1 496 cm-1处为苯环碳骨架的伸缩振动吸收峰.

2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的1H NMR谱，如图2所示.从化学位移（δ）看：7.44，6.54处的峰应为苯环上两个质子的吸收峰，这两处峰均为单峰，未出现耦合，说明这两个质子为苯环上的孤立氢，则7.44，6.54处分别为C6-H 和C3-H 的吸收峰；2.12，2.06处的峰分别归属为C5-CH3和C4-CH3上的质子吸收峰.由于氨基与羧基上的质子都属于活泼氢，这两个吸收峰均未出现.且谱图中各种氢吸收峰的积分面积比与产物结构相符，说明成功合成了标题化合物.

首先，以3，4-二甲基苯胺为原料，经与水合氯醛、水、无水硫酸钠、浓盐酸及盐酸羟胺共同作用，高产率得到3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺.

图2 2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的1 H NMR谱Fig.2 1 H NMR spectrum of 2-amino-4，5-dimethylbenzoic acid

然后，3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺在93%的浓H2SO4作用下发生分子内的傅氏酰基化反应得到5，6-二甲基靛红.从3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺的结构式看，傅氏酰基化反应可能会发生在2位及6位碳原子上.但从图2可以看出，傅氏酰基化反应并未发生在2位碳原子上，可能是由于其邻位碳原子上的甲基旋转存在位阻，致使该反应不易发生在2位，因此，傅氏酰基化反应发生在6位得到5，6-二甲基靛红.该反应开始时会放出大量热量，为防止局部过热而炭化，需在冰浴条件下将3，4-二甲基异亚硝基乙酰苯胺慢慢加到浓H2SO4中.另外，该步反应的主产物（5，6-二甲基靛红）需使用盐酸和乙酸的分级沉淀来达到分离纯化的目的.

最后，5，6二甲基靛红在NaOH水溶液中经双氧水氧化开环得到2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸.产物以钠盐的形式存在于溶液中，要得到产物还需加盐酸将其中和出来.但由于它是两性物质，盐酸的用量要适当，为保证产物完全析出，溶液p H值应调节在5～6之间，必要时可以滴加醋酸加以调节.

3 结论

采用常见的合成靛红的方法，以3，4-二甲基苯胺为原料，经缩合、环化制得5，6-二甲基靛红，然后在H2O2／NaOH条件下室温反应合成了2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸，三步反应总收率为34.3%.化合物通过FT-IR，1H NMR表征，证明了其结构的正确性.该方法以水溶液为反应体系，未使用有机溶剂，且原料易得，反应条件温和，操作简便，产物纯度较高，符合绿色合成的理念，为2-氨基-4，5-二甲基苯甲酸的合成提供了一种简便实用的方法.

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［9］ 李家明，钟国琛，石磊，等.2-氨基-5-甲基苯甲酸的新合成方法［J］.化学试剂，2005，27（1）：53，56.