曲美他嗪防治表柔比星心肌毒性的临床观察

单丹妮，尹晓芹，宋芳华，姜雪滨，王纪文

(1.大连大学 附属新华医院 肿瘤科，辽宁 大连116021;2.大连医科大学 附属第二医院 心内科，辽宁 大连116027)

蒽环类药物在乳腺癌术后辅助化疗中占有重要地位，其疗效确切，但存在骨髓抑制和心脏毒性等不良反应［1］。近年来AC—T 化疗方案已经成为治疗乳腺癌的常用化疗方案，在临床上广泛应用。在有效控制肿瘤的同时，表柔比星的心脏毒性越来越受到人们的重视。如何有效防治表柔比星的心脏毒性是目前亟待解决的问题。曲美他嗪通过改善心肌细胞的能量代谢，阻止细胞内ATP水平的下降，从而保证了离子泵的正常功能和透膜钠-钾流的正常运转，维持细胞内环境的稳定［2］。本文旨在探讨曲美他嗪是否能够对乳腺癌患者术后辅助AC -T 方案化疗时起到心脏保护作用。

1 资料与方法

1.1 资料

选取2008年5年—2012年3月大连大学附属新华医院肿瘤科收治的乳腺癌根治术后辅助化疗的患者117 例，均为女性，年龄32 ～73 岁，病理类型为浸润型导管癌，其中淋巴结转移74 例。化疗前心电图、cTNI、BNP 及心脏彩超均正常。

两组患者的基础临床资料如:年龄、高血压、糖尿病史、LVEF、cTNI 及BNP 水平比较，差异无显著性意义。见表1。

表1 试验组和对照组临床资料对比Tab 1 Comparison of clinical characteristic between expermental group and control group

1.2 方法

117 例患者分为试验组60 例和对照组57 例。2 组患者均先接受AC 方案化疗，EPI 75 mg/m2，静脉滴注，第1 天;CTX 500 mg/m2，静脉滴注，第1 天。21 天为一个周期，共化疗4 周期。每个化疗周期前后均行心脏彩超、心电图、cTNI、BNP 检查。试验组于化疗开始时加用曲美他嗪20 mg 3 次/d 口服。

1.3 评价指标

患者心功能评价采用美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级标准结合心脏彩超、BNP。心电图异常包括QT 间期延长，房室或束支传导，ST—T 改变，肢体导联低电压及早搏均视为心肌毒性损害。

1.4 统计学方法

统计学处理采用SPSS13.0 软件包进行，计量资料采用均值±标准差表示，组间比较采用两独立样本的t 检验;计数资料采用百分比表示，组间比较采用χ2分析。检验水准均定为0.05。

2 结 果

2.1 两组患者化疗4 周后各项指标比较

两组患者心电图异常出现在化疗第3 周期以后，主要表现为早搏、QT 间期延长、束支传导阻滞及ST—T 改变，试验组心电图异常的比率较对照组明显减少。对照组LVEF 较试验组明显下降。对照组患者化疗后cTNI 水平及BNP 水平均较试验组明显升高。见表2。

表2 试验组和对照组化疗4 周后各项指标对比Tab 2 Comparison of the data after four weeks chemotherapy between experimental group and control group

2.2 两组患者化疗4 周后心功能比较

化疗4 周后试验组出现1 例心功能Ⅱ级，对照组出现2 例心功能Ⅱ级，1 例心功能Ⅲ级。试验组较对照组心功能有改善趋势，但差异无显著性意义。

3 讨 论

蒽环类药物是乳腺癌术后辅助化疗中的重要化疗药物，心脏毒性是其最重要的不良反应之一。其主要病理学表现为心肌细胞变性、线粒体和肌浆网水肿、细胞空泡变性及凋亡增多［3］。目前研究认为其损害机制主要包括氧自由基对心肌细胞的损伤、心肌细胞能量代谢障碍、钙超载、心肌细胞酪氨酸硝基化及心肌细胞凋亡，从而引起心力衰竭、心律失常等临床表现［4］。如何有效降低化疗药物的心脏毒性，保护化疗患者的心脏功能，增加患者对化疗的耐受性成为临床上亟待解决的重要问题。曲美他嗪通过优化心肌能量代谢，提高氧的利用度，产生更多的高能磷酸键，并且减少细胞内H+、Ca2+、Na+的超载，从而促进心肌代谢及心肌能量的产生。本研究采用曲美他嗪作为乳腺癌术后化疗期间的辅助用药，观察其是否对表柔比星的心脏毒性具有防治作用。

研究发现化疗4 个周期后试验组ECG 异常的比例较对照组明显下降(0% vs 24.6%，P ＜0.05)。试验组患者期前收缩、束支阻滞、QT 间期延长及ST-T改变的发生率均明显降低。提示曲美他嗪对于心脏传导系统具有积极的保护作用。Zemljic等［5］的研究显示，曲美他嗪通过缩短QT 离散度改善了缺血性心肌病的心功能。Cera 等［6］的研究也证实了曲美他嗪对于心衰患者具有心电生理的保护作用。这与本研究结果是一致的。对比衡量心肌细胞损伤的重要指标cTNI，两组患者也有显著性差别。试验组患者cTNI 水平较对照组明显降低(0.42 ±0.04 vs 1.07 ±0.05，P ＜0.01)。提示曲美他嗪对化疗患者的心肌细胞具有保护作用，显著地降低了表柔比星导致的心肌损伤。另外，两组患者化疗4 周期后LVEF 和BNP 水平亦有显著性差别。试验组LVEF 水平较对照组升高(56.21 ±2.03 vs 51.19 ±1. 67，P ＜0. 05)，而BNP 水平明显下降(20.5 ±12.3 vs 873 ±15.5，P ＜0.01)。均提示应用曲美他嗪后，化疗患者心功能明显改善。从临床表现看，虽然没有统计学差异，但是对照组出现心功能不全表现者较试验组有增加趋势，试验组患者的生活质量得到了一定的改善。

综上所述，曲美他嗪通过其心肌保护作用，改善了表柔比星所导致的心脏毒性。增加了患者对化疗的耐受性，提高了化疗患者的生活质量。由于其不良反应少，用药依从性好，且价格不高，因此可以作为乳腺癌化疗的常规辅助用药。本研究的样本量较小，随访时间有限，其临床疗效还有待于进一步大样本临床研究检验。

［1］ Salvatorelli E，Menna P，Lusini M，et al.Doxorubicinolone formation and efflux:a salvage pathway against epirubicin accumulation in human heart［J］. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics，2009，329 (1):175 -184.

［2］ 于妍，王硕仁，聂波，等.川芎嗪、缬沙坦及曲美他嗪对乳鼠肥大心肌细胞线粒体结构和能量代谢的影响［J］.中西医结合心脑血管病杂志，2012，10(03):321 -324.

［3］ 蒋泽飞，宋三泰. 蒽环类化疗药物治疗乳腺癌的新动向［J］.中华肿瘤杂志，2005，27(4):193 -195.

［4］ Ducroq J，Moha ou Maati H，Guilbot. Dexrazoxane protects the heart from acute doxorubicin - induced QT prolongation:a key role for I(Ks)［J］. British Journal of Pharmacology，2010，159(1):93 -101.

［5］ Zemljic G，Bunc，M Vrtovec B. Trimetazidine shortens QTc interval in patients with ischemic heart failure［J］. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics，2010，15(1):31 -36.

［6］ Cera M，Salerno A，Fragasso G，et al. Beneficial electrophysiological effects of trimetazidine in patients with postischemic chronic heart failure［J］. Journal of cardiovascular pharmacology and therapeutics，2010，15(1):24 -30.