年轻乳腺癌患者治疗后妊娠对远期生存影响的研究进展

白熠洲 综述 王建东 审校

乳腺癌是我国女性最常见的恶性肿瘤之一，近几十年来发病率不断上升，年轻乳腺癌患者的数量也相应增加。由于现代社会晚婚晚育的比例逐步提高，生育年龄普遍推迟，年轻乳腺癌患者中相当一部分在确诊乳腺癌时尚未生育，或者在治疗后仍有生育的需求。在女性生育过程中，全身激素水平尤其是雌、孕激素水平会发生显著变化，这种变化是否会促进乳腺癌的复发与转移，一直是医患双方都关注的问题。

1 年轻乳腺癌患者的特殊性

理论上说，自然绝经前诊断乳腺癌的患者，都可以认为是年轻乳腺癌患者。一般情况下，多数研究人员将年轻乳腺癌的研究对象限制在40岁或45岁以下。有些研究则将35岁以前诊断乳腺癌的患者单独提出，或称之为特别年轻乳腺癌患者(very young breast cancer patients)[1-2]。

年轻乳腺癌患者作为乳腺癌中的一个群体有其特殊性。历年来的多项研究均证实，发病时年龄较轻是乳腺癌预后不良的危险因素之一。Anders等[1]2008年发表的研究完整地总结了年龄对乳腺癌预后的影响，指出低龄是一项独立的危险因素，低龄组患者可能具有一些相似的基因表型，且年龄越低预后越差。从2005年开始，St Gallen专家共识正式确认患病年龄＜35岁与Her-2阳性一样，其复发与转移风险提升一级[3]。

年轻乳腺癌患者的另一个特殊性是其治疗后再生育的诉求与乳腺癌复发转移之间的复杂关系。随着诊疗技术的进步，越来越多的乳腺癌患者得到及时有效的诊断和治疗，患者长期生存率得到了明显提高，治疗后再生育就成了影响年轻乳腺癌患者生存质量的一个重要问题。但是，生育的过程伴随着全身激素水平的显著变化：在一个正常的月经周期中，雌激素水平会有两次明显的高低起伏，孕激素水平会有一次明显的升高。在妊娠、分娩和哺乳的过程中，参与作用的激素、靶器官更多更复杂。乳腺癌是一种全身性疾病，乳腺肿瘤的发生、发展与全身的性激素水平密切相关，目前拮抗雌、孕激素的内分泌治疗已成为一种常规而有效的治疗手段。这就存在一种担忧： 在年轻乳腺癌患者治疗后再生育的过程中，是否会因为激素水平的变化促进肿瘤细胞增殖、甚至引起乳腺癌转移复发、从而影响预后呢？

2 治疗后妊娠对预后影响的研究现状

上述忧虑的提出最早可以追朔到1907年。美国纽约的一名医生Cheesman[4]在给《外科学年鉴》杂志的一封信中提到，乳腺的癌症在怀孕的刺激下可能会表现出“格外的”恶性行为，并导致病程快速“迅猛的”进展。Cheesman列举了自己观察到的2个病例作为对这种猜想的支持。其中第2例患者(确诊时36岁)在乳腺手术后再次怀孕，尽管Cheesman在该患者妊娠2个月时对其进行了人工流产，但“为时已晚”。由于信中并未详述病历资料，所以现在看来这两个患者病情的恶化不一定是癌症复发和转移造成的，当然更谈不上怀孕在此过程中所起的负面作用，但对妊娠在乳腺癌治疗中的这种忧虑却在100年来持续吸引着医学界的关注，并不断有研究成果出现。因为研究中的变量较多且难以控制，所以较早获得明确证据支持的结论不是关于治疗后妊娠与乳腺癌复发的，而是乳腺癌治疗后闭经对提高远期生存率具有正面积极的作用。1998年由Pagani等[5]研究指出，对于雌激素受体(ER)阳性的绝经前乳腺癌患者，如果发生了化疗诱导的闭经，哪怕只是暂时的闭经，其预后也会明显变好； 而在2010年由Swain等[6]发表的研究报告也指出，无论其ER状态如何，所有早期乳腺癌化疗后闭经超过6个月的患者，其总体生存率都有提高。Francis[2]认为，年轻乳腺癌患者化疗后闭经的发生率偏低，有可能是其预后不佳的原因之一。反之，老年乳腺癌患者预后较好也可能与其已处于绝经状态、肿瘤的激素受体阳性率高等因素有关[7]。上述研究成果在一定程度上加深了对妊娠在乳腺癌预后中所起作用的担忧，因为处于闭经状态时受孕的可能性极小，而这种状态与远期生存是有正相关的。

对乳腺癌预后与治疗后生育之间的关系进行直接的研究难度较大，所以规模较大且完全随机对照的实验研究几乎很难实施。从1907年Cheesman提出这个忧虑以后，直到1956年White等[8]才作了一个小规模的回顾性研究，他们在研究妊娠或哺乳期乳腺癌的时候，顺便对一组共12名治疗结束后怀孕的患者进行了分析，发现该组患者的预后“非同寻常”地好，且这种作用与手术和怀孕之间间隔的长度关系不大。1970年Cooper和Butterfield[9]从7 381名乳腺癌患者中筛选出了593个年龄＜40岁的病例，其中有40例在乳腺切除术后怀孕，对其中32例做了超过5年的跟踪随访。结果显示对于Ⅰ期乳腺癌来说，生存时间不会因治疗后妊娠而缩短，并且卵巢切除、输卵管结扎或是避孕并不会延长生存期。1995年Von Schoultz等[10]对2 119例50岁以下的乳腺癌患者进行过随访，其中50例在诊断后5年内曾有过妊娠，与没有怀孕的患者相比，她们发生远处转移的相对危险度为0.48(P=0.14)，这在一定程度上提示了妊娠对乳腺癌的预后至少没有不良影响。

2008年Kroman等[11]使用丹麦乳腺癌协作组(DBCG)的数据，发表了一份大宗研究报告。这是目前已发表的规模最大且随访时间足够长的文献。DBCG自1977年起就建立了一个全国性的乳腺癌数据库系统，利用该系统连续、完整地收集了丹麦全国乳腺癌患者的各项诊断、治疗和随访数据。到该报告发表时为止，已经收集了30年的数据。该文作者从中筛选出了10 236名诊断原发性乳腺癌时年龄＜45岁的患者，总随访量达95 616(人/年)。其中在乳腺癌治疗后共有371名妇女妊娠(3.6%)，总妊娠次数465例。所有发生的妊娠例数中，足月生产236例，自然流产36例，人工流产193例。在对诊断时的年龄、肿瘤分期、诊断前怀孕史等因素进行分层后的分析表明，乳腺癌治疗后足月生产的妇女，其死亡的风险显著降低： 调整后相对危险度(aRR)为0.73，95%置信区间为0.54~0.99，P＜0.05。而自然流产(aRR： 0.35，95%置信区间0.15~0.85，P＜0.05)和人工引产(aRR： 0.84，95%置信区间0.64~1.11)也没有对预后产生负面影响。而早在此项研究成果发布前10年的1997年，该作者[12]用同一个数据库和方法进行了类似的分析，得出的结论与10年后的相仿。Ives等[13]于2007年发表的研究调查了1982-2000年间澳大利亚西澳州2 539名诊断乳腺癌时年龄在15~44岁之间的患者，其中123人在2004年12月31之前发生过治疗后妊娠，共计175次，其中有62人在诊断乳腺癌后2年之内怀孕，其余妊娠发生在2年之后。分析表明，妊娠对总生存率有改善，其相对危险度为0.59，95%置信区间为0.37~0.95。诊断之后至少2年才怀孕的妇女相对危险度更低至0.48，其95%置信区间为0.27~0.83。Azim等[14]于2011年发表的荟萃分析，囊括了共14宗回顾性病例对照研究，共1 244人次妊娠，无妊娠者18 145例，也包括了上述两位作者的相关研究。该荟萃分析表明，在乳腺癌诊断后经历妊娠的患者，其死亡风险降低了41%(PRR：0.59，95%置信区间： 0.5~0.7)。另外，为了研究可能存在的“健康母亲效应”的大小，该文将乳腺癌诊断后妊娠的患者与诊断后没有妊娠但确定没有复发的患者进行了比较，发现两组之间的生存率没有明显差异，PRR为0.85，对应的95%置信区间为0.53~1.35。而Córdoba等[15]在2011年发表的研究中则重点对36岁以下的年轻乳腺癌患者做了6年的随访，115名患者中有18人报告怀孕，其中8人自愿流产。5年生存率在妊娠组和非妊娠组分别为100%和80%，无病生存率分别为94%和64%(P=0.009)。作者认为，乳腺癌患者的妊娠并不明显影响预后，甚至可能有保护作用。作为一种极其特殊的情况，Schnabel等[16]于2012年报道了一个案例，一名23岁的女性因妊娠相关乳腺癌在第三胎分娩后3个月时行乳腺切除及腋窝清扫术，并接受了化疗和内分泌治疗。10年之后她在第四胎怀孕24周时发现同侧胸壁的乳腺癌复发。尽管多数研究认为妊娠对乳腺癌患者的远期生存可能有保护作用，但该患者，怀孕却再次触发了她的妊娠相关乳腺癌，妊娠在乳腺癌的发生发展中所扮演的角色可能比想象的要复杂得多。

3 治疗后妊娠影响预后的机制探讨

几乎所有的研究都证实，治疗后再生育的乳腺癌患者远期生存都优于同龄不生育者，至少不会有负面的影响。但这些研究都属于回顾性研究，证据的等级很难提高。这与乳腺癌治疗后生育的特殊性有关，前瞻性研究很难开展，而回顾性研究则存在着著名的“健康母亲效应”，这种偏倚可能的表现形式为： 病情较轻的患者往往自我感觉更好，所以更倾向于积极尝试怀孕，并更可能获得成功[17]。治疗后生育可能是预后良好的结果，而非原因。反之，病情较重预后较差的患者更有可能接受化疗，而化疗则会造成生育能力的下降。另外，确诊时正在妊娠的或者确诊前5年内有过生产史的妇女，可能倾向于在治疗后不再试图怀孕，而一些研究表明这类患者的预后可能偏差[18-19]。尽管Azim等[14]在其荟萃分析中试图对“健康母亲效应”的存在进行分析，但没有发现确凿的排除该效应的证据。这一问题的最终定论，还需要更加精巧的实验设计和严谨的数据分析。

在不考虑研究设计上可能存在缺陷的前提下，一些文献提出了可能的几种解释： 1)胎儿的抗原也出现在肿瘤的表面，妊娠起到了一种类似“疫苗”的作用； 或者妊娠能够激活母体免疫系统识别和杀灭潜在肿瘤细胞的能力。2)高水平的雌激素，反而能够使ER、PR阳性的肿瘤细胞发生凋亡[20-21]。3)分娩之后哺乳是继续保持较低雌激素水平的方法，这类患者的预后甚至更好[22]。4)有观点[23]认为妊娠的过程能够抑制干细胞的活跃程度，促进其向正常分化，在一定程度上抑制致癌因素对有可能恶变的乳腺干细胞的不良刺激。

总之，对于1907年以来存在的这种忧虑，目前的研究提供了一种谨慎乐观的态度。治疗后闭经和治疗后生育是不同方面的问题，两者并不对立：乳腺癌患者治疗后闭经能够提高远期生存，没有闭经而生育的或暂时闭经后再恢复生育的对预后也有正面作用。至于两者的深层联系，则有待进一步的研究。虽然乳腺癌治疗后生育过程中激素水平发生了多种变化，但是从临床观察的角度看这种变化并未给乳腺癌的复发或转移带来促进作用。

值得注意的是，尽管研究证实了治疗后妊娠对远期预后的益处，社会调查[24]也反映了患者对保留生育能力的渴望，但从既往研究的报告看，乳腺癌患者治疗后再怀孕的比例仍然维持在较低水平。Kroman等[11]的大宗研究中提到，30年的随访数据表明，10 236名45岁以下妇女，在乳腺癌治疗后怀孕的例数为371例，比例仅为3.6%。Munster等[25]2008年报告的一项随机对照实验中，对照组不做任何处理，观察组使用了促性腺激素释放激素类似物(GnRha)以试图更好的保存卵巢功能，即使是这样，经过对两组49例21~43岁乳腺癌患者5年左右的随访，妊娠的仅有2例(4.1%)。Del Mastro等[26]于2011年发表的报告中提到，在对281名18~45岁的乳腺癌患者至少12个月的随访中，治疗后妊娠的为4例，比例仅为1.4%。较低的比例一方面说明在乳腺癌治疗后生育的问题上患者关注的多、实践的少，这可能受限于很多客观因素。另一方面也警示，在数据量不充裕的情况下，研究受到混杂因素的干扰可能会被放大，不能轻易下定论。

另一个问题是治疗后何时适宜怀孕，目前尚无高等级证据支持的答案。一些专家的建议是完成化疗后再等待2年，以避开复发风险最高的窗口期[27]。这样做还有一层考虑就是化疗可能对卵巢功能损伤较大，尤其是烷化剂类，化疗诱导的闭经可能需要较长时间才能恢复[28]。由于放疗通常在化疗结束之后进行，或者放化疗同步进行，因此如果患者需要放疗，则两年的起算期应在放疗结束之后[29]。Ives等[13]则发现在乳腺癌术后6个月之内怀孕，其死亡风险可能增加，相对危险度为2.20，但是该数据没有统计学意义(P=0.579)。同时还要考虑乳腺癌治疗本身的需求，对激素受体阳性的年轻患者建议在完成5年的标准内分泌治疗后再考虑妊娠。但是随着患者年龄的增加，生育能力也逐渐下降，5年后患者可能已经不再适合生育，或者已经自然绝经和因为内分泌治疗而闭经[30]。所以乳腺癌治疗后再生育除了要考虑安全性的问题，还要考虑可能性的问题，需要提前做好生育能力保护的准备，需要提前充分与患者沟通。

4 小结

综上所述，治疗后再生育并不影响乳腺癌患者的远期生存，其引起死亡的相对危险度有可能更低。研究还发现对肿瘤的综合治疗并不增加患者所生育后代的遗传异常及其儿童期肿瘤的发生率[31]。因此，年轻乳腺癌患者治疗后再生育具有积极而显著的心理、社会和医学意义。

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