基因组不稳定性在胃癌发生发展中的研究进展

李 伟，谢 川，杨 桢，吕农华

(南昌大学第一附属医院消化内科，江西南昌330006)

胃癌是一种全球高发的消化道恶性肿瘤，最新统计显示，在过去10年里胃癌发病率呈总体下降趋势，但其死亡率仍高居全球癌症第2 位，在发展中国家尤甚［1］。胃癌的发病是一个多因素、多步骤的过程，涉及多个癌基因、抑癌基因、DNA 修复基因、细胞周期监管分子和信号传导分子的变异。本文就目前有关基因组不稳定性与胃癌关系的研究报道综述如下。

1 基因组不稳定性与胃癌发病机制

近年来，随着胃癌发病相关的基因学研究不断深入，业已发现多个编码蛋白的癌基因及抑癌基因在胃癌的发生发展中发生了变异［2］。

1.1 胃上皮细胞DNA 损伤与修复途径异常

胃癌的发生与慢性幽门螺杆菌(Helicobacter pylori，Hp)感染息息相关，研究表明，Hp 能够诱导活性氧生成和抑制宿主抗氧化防御反应，而导致宿主胃黏膜DNA 氧化性损伤［3］。目前普遍认为Hp 可以通过诱导炎性介质和致突变因子的生成而削弱DNA修复途径，从而发挥致突变功能。有研究发现Hp 感染与参与细胞周期、炎性免疫反应、信号传导、微量元素新陈代谢等相关蛋白的调节基因的改变关系密切，提示Hp 感染可能通过影响宿主胃上皮细胞周期进程和基因重组而发挥致癌作用［4］。体外实验发现，Hp 能够引起人胃上皮细胞DNA 双链断链(DSBs)标志性分子γ-H2AX 及DNA 损伤修复信号分子ATM的蛋白表达上调［5］。此外，在胃炎、肠化、不典型增生到浸润癌的发展过程中，DNA 突变与胃上皮损伤级联反应程度密切相关，且Hp 感染在胃癌前病变各阶段均增加了肿瘤扩散的风险［6］。

1.2 染色体不稳定性(chromosomal instability，CIN)

CIN 是一种常见的基因组不稳定类型，常表现为增加或缺失整个染色体(异倍性)或部分染色体(杂合性丢失、易位和扩增)。研究发现Hp 具有诱导胃上皮细胞染色体结构、数目等变异的潜能［5］。研究发现胃癌患者不同基因位点发生拷贝数增添［7］，此外胃癌患者受体酪氨酸激酶(RTK)/RAS 基因变异的频率显著增高［8］，从而增加发生染色体不稳定的风险。另外，体内外实验均显示基因拷贝数变异与胃癌的发生息息相关［9］。

1.3 微卫星不稳定性(microsatellite instability，MSI)

MSI 是由于DNA 错误复制而导致的，是肿瘤细胞克隆性增殖的一个指标。胃癌中存在MSI 主要是微卫星序列碱基对的替换和移码突变，多由于错配修复基因(mismatch repair gene，MMR)蛋白hMLH表达沉默引起。研究显示早期浸润性肠型胃癌相关的高频率MSI 可能与错配修复基因hMLH1 沉默有关［10］。还有研究发现Hp 能够导致人胃癌细胞系AGS 线粒体 DNA 突变(mitochondrial DNA，mtDNA)，且与DNA 损伤修复信号分子ATP 表达水平呈负相关［11］。

1.4 致癌基因异常活化

迄今为止，关于致癌基因的异常激活和扩增在胃癌发生发展中的研究不甚枚举。研究发现肠型胃癌及其癌前病变中均存在癌基因K-RAS 突变［12］。此外，肠型胃癌中普遍存在细胞表面酪氨酸激酶受体c-erbB2 异常高表达，而在侵袭性癌中酪氨酸激酶跨膜受体c-met 及FGFR2/ErbB3/PI3 基因畸变频率却更高一筹［13］。

1.5 抑癌基因突变失活

近年来，国内外大量研究报道了胃癌与多种抑癌基因突变失活有关，其中以杂合性缺失、错义突变、移码缺失等所导致的P53 失活的研究尤为突出。有研究称在胃癌及癌前病变可以检测到染色体10 q23 处的LOH 及PTEN 基因突变［14］。抑癌基因RUNX3 也参与了胃癌进展过程，体内研究均发现在RUNX3 启动子的甲基化可能促进胃癌进展［15-16］。

1.6 表观遗传学改变

随着基因技术的发展，胃癌基因组学和蛋白组学的研究愈发炙手可热，但研究仍多局限于DNA 甲基化、组蛋白甲基化和组蛋白乙酰化等方面。研究证实Hp 感染诱导的DNA 异常甲基化大大增加了罹患胃癌的风险［17］。有报道称，Hp 感染能够诱导单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)或基因突变等DNA 损伤发生，造成CpG 岛甲基化表型(CpG island methylator phenotype，CIMP)，在胃癌细胞周期调控、转化等方面发挥巨大作用［18］。研究证实启动子CpG 岛异常甲基化能够引起细胞生长失控、细胞转化及癌变，且胃癌患者14CpG 岛甲基化与预后不良相关［19］。

1.7 细胞周期调控分子、生长因子和细胞因子表达异常

在胃癌肿瘤微环境中，生长因子、细胞因子和细胞周期调控分子的异常表达共同促进了肿瘤进展。细胞增殖相关TP5372Pro 基因型的胃癌患者发生肿瘤扩散转移的风险更高［20］。荟萃分析显示IL-1B-511 T 等位基因IL-1 RN*2 VNTR 基因型与胃癌危险性显著相关，以肠型胃癌、非贲门癌尤甚［21］。

1.8 肿瘤浸润与血管生成

胃癌的发生与一些基因编码细胞黏附分子的受抑下调紧密相关。上皮型钙黏蛋白(E-cadherin，E-cad)是由CDH1 基因编码的细胞间黏附分子，研究发现E-钙黏蛋白基因突变和错义修复突变在胃癌上皮-间质转化中发挥重要作用［22］。研究发现原癌基因c-erbB1 调控表达的表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)与胃癌患者预后状况密切相关［23］。

2 基因组不稳定与胃癌临床分期、治疗及预后的关系

Hp 感染相关性胃癌的早期阶段主要是发生恶性转化风险程度高的MSI，提示MSI 水平可能是重要的癌前病变恶化监测指标［24］。大量研究发现胃癌患者14CpG 岛甲基化常伴随预后不良，可将其作为胃癌预后监测指标。而胃癌患者常伴随某些基因位点的高频率甲基化，这对胃癌风险预测也具有重要意义［25］。

3 前景与展望

一直以来，早期胃癌的诊断较为困难，临床就诊的胃癌患者多属中晚期，加之治疗手段局限、Hp根除治疗后再感染现象普遍，这大大加重了胃癌的危险性。关于胃上皮细胞基因组不稳定性的研究，全面阐释了从慢性胃炎、肠上皮化生、不典型增生到胃癌这一动态过程的细胞基因变异情况，弥补了传统胃癌发病机制学研究的不足。临床上可以考虑将高频突变基因位点、异常活化癌基因和突变失活抑癌基因作为早期检测指标和新的治疗靶点，将恶性转化阻滞在染色体不稳定发生之前，为人类早日摆脱胃癌的阴霾提供新的方向。

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