溶酶体铁代谢异常与肾脏损伤

许碧华 许琛 王丽姝 刘华锋 刘伟敬 梁东

溶酶体由大量酸性囊泡（pH 4～5）持续融合和分裂构成，它从高尔基体接受大量水解酶，并从细胞外（异噬）和细胞内（自噬）获得底物。细胞内许多生物学功能包括大部分长寿命蛋白和所有器官的正常代谢都需要溶酶体参与，因此，维持其完整性就非常重要[1]。

过渡金属铁是地壳含量最丰富的金属。细胞降解含铁的大分子（如铁蛋白和线粒体成分）、巨噬细胞内吞红细胞都将使溶酶体内聚集大量的铁。这些铁能在不同的化学价间迅速转化，主要是Fe（Ⅱ）和Fe（Ⅲ），这使其成为极佳的电子转运体并存在于许多酶和大分子物质中。然而机体许多有害反应都需要铁参与，并发生在溶酶体内。这是因为铁在溶酶体内通常以Fe（Ⅱ）形式 存在且具有强还原活性，能与弥散入溶酶体内的过氧化氢一起导致芬顿反应，使溶酶体稳态丧失或使溶酶体内脂褐素异常沉积从而间接抑制自噬[2-3]。许多不同种类的细胞中，铁在溶酶体内的运输都相当活跃。然而，溶酶体铁处理的异常（或氧化应激）能导致一系列疾病的发生，因此，理解溶酶体铁代谢过程对理解及治疗这些疾病可能起着至关重要的作用[4-5]。

1 溶酶体与铁代谢

1.1 铁的摄取与代谢 一个健康人体内铁大部分都以血红蛋白和肌红蛋白的形式分别存在于红细胞和肌肉细胞中[6]。由于人类缺乏有效的铁外排机制，从食物摄入体内的铁被精密的调节和严格控制着，这也使得含铁的大分子被降解后铁能被高效的重复利用[7]。巨噬细胞能吞噬和降解衰老的红细胞，释放的铁分泌至血液并与转铁蛋白结合运输以便铁的再利用[8]。红细胞和巨噬细胞的铁被释放入血液后，会与血浆转铁蛋白紧密结合，因而血循环中几乎不存在游离性铁和具潜在毒性的铁[9]。循环内结合铁的转铁蛋白与细胞膜上的转铁蛋白受体1（TfR1）结合形成复合物，通过受体介导的内吞作用进入细胞内。在晚期内体逐渐降低的pH环境中，铁从转铁蛋白上解离并被运输至胞浆的可变铁池（LIP），同时转铁蛋白及其受体被运回细胞膜反复利用。可变铁池中的铁很可能被低亲和力的铁螯合剂暂时结合，被用于合成含铁蛋白质或储存在铁蛋白内。过量的铁以铁蛋白的形式储存对防止铁介导的氧化应激至关重要，因而，铁蛋白是一种非常重要的抗氧化剂[10-12]。

1.2 自噬与铁代谢 自噬通过降解自身成分实现持续性生物更新，对细胞存活有重要作用[13-14]。胞浆蛋白质和细胞器的更新主要依赖于蛋白酶体和溶酶体两条途径[15-16]。蛋白酶体主要降解短寿命的、氧化的和畸形的蛋白质，而溶酶体主要涉及自噬性降解长寿命蛋白质和细胞器[17-18]。细胞内铁主要是以非还原型的Fe（Ⅲ）被转运和储存在转铁蛋白和铁蛋白内。还原型铁进入胞浆进行合成代谢或被储存在铁蛋白内之前溶酶体似乎是其大量存在的唯一场所[19-20]。有研究表明，生物合成所需的铁来源于铁蛋白的自噬。溶酶体通过自噬降解铁蛋白及含铁丰富的线粒体蛋白将铁释放入胞浆，在溶酶体的酸性环境以及还原剂（如半胱氨酸和谷胱甘肽）的作用下，Fe（Ⅲ）被转化成Fe（Ⅱ）[21-23]。有研究发现，用溶酶体酶抑制剂抑制细胞溶酶体后，铁蛋白释放的铁明显减少[22]。另一项研究发现，予去铁胺（DFO，能通过内吞的方式转移到溶酶体内）处理细胞，可导致胞浆内游离铁大幅度下降，因为DFO能在溶酶体内螯合铁从而抑制铁转运至胞浆[1，24]。以上研究表明，溶酶体降解铁蛋白对维持正常铁代谢的重要性。

持续性降解含铁复合物例如铁蛋白和线粒体复合物，使溶酶体内含有丰富的低质量铁，而这些铁主要以还原型二价铁形式存在。这也是溶酶体比其他细胞器对氧化应激损伤更敏感的原因[4-5]。螯合溶酶体内过量还原性铁可以在很大程度上减轻氧化应激导致的细胞损伤[25]。因而，如果能够降低或控制溶酶体内“不稳定铁”的含量，细胞将明显受益[26-28]。在此基础上已有大量研究表明，铁结合分子（如金属硫蛋白和热休克蛋白）通过自噬进入溶酶体内并与其内的不稳定铁结合，能有效减轻其对细胞的损伤，从而起到保护细胞的作用[29-31]。

自噬-溶酶体降解过程在体内每时每刻都在发生，溶酶体内的铁蛋白不断被降解而进入细胞浆从而使铁蛋白在溶酶体和胞浆内达到一个动态平衡。决定溶酶体内游离铁浓度的因素有：自噬-溶酶体途径产生的含铁物质的含量、胞浆内铁结合蛋白的含量（如铁蛋白或金属硫蛋白），以及这些蛋白的自噬的情况[1，32]。

铁蛋白具有很强的结合铁能力，铁蛋白的自噬对溶酶体稳定性的影响可能依赖其铁负荷状况[31]。如果铁蛋白结合铁的能力较强，那么溶酶体还原性铁将被抑制，这就能防止溶酶体膜透性改变。然而，铁饱和铁蛋白的自噬可以导致溶酶体内还原性铁含量升高。因为铁蛋白在进入溶酶体前已经与铁结合并达到饱和状态，它们就没有多余能力来结合溶酶体内的铁；如果降解这种铁蛋白，反而将进一步提高溶酶体内还原性铁的水平，从而使溶酶体对氧化应激更敏感[33]。因此，与含有较少铁蛋白的细胞或含有较多铁饱和铁蛋白的细胞相比，含有丰富的铁尚未饱和的铁蛋白可以使细胞更能耐受氧化应激[1，12]。

1.3 溶酶体膜通透性改变与铁代谢 许多含铁的大分子物质在溶酶体内降解，使铁释放入溶酶体。由于溶酶体内含有大量还原剂，如谷胱甘肽、抗坏血酸、半胱氨酸等，故而这些铁可能以Fe（II）形式存在，在接触到过氧化氢则发生芬顿反应产生氢氧自由基：Fe2++H2O2→Fe3++HO+OH-。羟氧自由基与自噬降解的生物分子反应，产生较强的氧化修饰作用[5]。在正常情况下，过氧化氢主要来源于线粒体，能被细胞的抗氧化屏障有效灭活。只有少部分的氧化剂弥散入溶酶体，发生芬顿反应产生氢氧自由基，促使溶酶体出现氧化或过氧化反应。某些与氧化产物聚合后会形成不能被降解的物质（如脂褐质）聚集在心脏、肝脏、肾脏等细胞的溶酶体内。在氧化应激作用下，细胞内抗氧化防御机制可能不堪重负，这就使得大量过氧化氢弥散入溶酶体内，在增加氢氧自由基含量的同时也导致溶酶体膜的过氧化，继而使溶酶体破裂并释放具有危害的溶酶体酶[1，34]。

溶酶体的破裂伴随裂解酶重新分布，根据这种变化程度的轻重细胞可发生凋亡或坏死[35]。因此，将溶酶体内的还原性铁维持在低浓度可使细胞对抗氧化应激的能力增强。而将溶酶体内铁转移至胞浆或使其以非还原形式铁的形式存在可能是较为有效的方法[4，12]。

2 异常铁代谢与肾脏损伤

2.1 铁的异常代谢与肾小管损伤 大量蛋白尿的患者，由于与铁结合的转铁蛋白从尿中排泄增多，从而导致机体铁代谢紊乱，使得铁丢失增加并耗竭机体内储存的铁。比如，在临床上常常会发现肾病综合征的患者伴有不同程度的缺铁性贫血[36]。经尿液丢失的转铁蛋白具有很强的毒性，游离的铁能催化机体产生活性氧物质。在尿液偏酸的环境下（pH<6.5），铁从转铁蛋白中释放而引发肾小管损伤[37]。静脉注射铁剂能导致肾小管上皮细胞氧化应激增强，并引起暂时性蛋白尿和酶尿[38-40]。Agarwal等发现静脉注射不同的含铁复合物将产生不同程度的小管损伤[41]。Wang等研究也提示，铁在肾组织中储集的含量可作为早期肾损伤的预示因子[42-43]。通过腹腔注射右旋糖酐铁制造雄性大鼠的铁超负荷模型后，发现肾脏铁含量随药物剂量增加而增加。铁主要沉积在溶酶体内，且引发了显著的细胞器特性改变，表现为溶酶体密度增加及容易破裂。这种改变与铁聚集的程度及其持续时间有关，当铁负荷减轻后这种改变可能被逆转[44]。

氧化应激反应在慢性肾脏疾病的进展中发挥着重要作用，过量铁的存在可能会加重氧化应激[45-46]。静脉注射蔗糖铁能增加炎症反应趋化因子和单核细胞趋化蛋白，从而间接导致慢性肾脏疾病的进展[47]。蔗糖铁还可促使蛋白尿的出现和小管损伤的发生[48]。然而，尽管以上研究显示铁超负荷将可引起肾损害，但目前还没有证据表明静脉注射铁与急性肾损伤有直接关系[49]。

2.2 铁的异常代谢与糖尿病肾病 研究发现，在链脲霉素诱导的糖尿病大鼠模型肾脏内，铁聚集于近端肾小管次级溶酶体内。更为有趣的是溶酶体内这种铁的储集与肾小管损伤呈正相关。此外，在糖尿病患者体内也发现肾脏近端小管溶酶体内铁沉积量增多，且这种情况与患者肾功能的丧失呈有高度相关性。这些结果提示，被滤过的铁通过刷状缘进入肾脏近端小管上皮细胞溶酶体后，可引起肾小管损伤，在糖尿病肾病的进展中发挥了重要作用，并其与糖尿病其他致病因素共同推动着糖尿病肾病的进展[50-51]。

2.3 铁的异常代谢与CKD患者心血管并发症 已有研究报道，在伴有蛋白尿的肾功能不全患者中，铁推动肾功能的恶化[52]。血清转铁蛋白水平下降，可导致血清中游离铁含量上升，增加自由基介导的脂质过氧化，进而导致血管内皮细胞损伤[53]。在细胞内铁以铁蛋白的形式储存，血清铁蛋白水平反应了机体铁储备情况。铁蛋白水平增高可能是铁超负荷的一个信号，例如血色素沉着病。当前，游离性铁介导的内皮细胞损伤已越来越多受到学者的关注，血清铁蛋白的水平已被认为是冠状动脉疾病的预示因子[38]。

对于铁缺乏的血液透析患者，静脉给予铁剂是治疗贫血的重要手段之一。然而，大量研究表明，铁和促红细胞生成素都有潜在的诱导氧化应激的能力[54]。近年的研究发现，尿毒症透析患者体内含高水平活性氧[55-56]。静脉注射蔗糖铁会导致透析患者脂质过氧化标记物增多[57-58]。研究发现铁蛋白基础水平升高和静脉给予铁剂会加剧血透患者的氧化应激反应[59]。另一项研究证实，静脉给予铁剂可导致明显的转铁蛋白饱和度增高及血液中MDA水平增高[60]。因此，大量的学者已纷纷提出，长期给予铁剂治疗会使患者机体内脂质过氧化产物增多[61-62]。

透析患者比普通人群具有更高的发生心血管疾病的风险。终末期肾病患者长期处于氧化应激状态下[63-64]，从而导致动脉粥样硬等心血管疾病，这也是此类患者因死亡的重要原因[65]。动物实验证实，慢性肾衰的大鼠静脉注射右旋糖酐铁能诱导氧化应激[66]。与动物实验结果一致，Zager等学者研究发现，静脉注射铁剂在人类近端肾小管上皮细胞、内皮细胞及体外培养细胞内能引起大量脂质过氧化、细胞损伤和细胞活力下降。静脉注射铁剂后，血液透析患者机体内氧化应激反应明显加剧，表现为血液中不饱和脂肪酸过氧化终产物（MDA）浓度增高[59]。Roob等[67]也发现静脉注射铁剂后，血透患者不但MDA生成增多，同时还原活性铁含量也快速增高了。此外，Tovbin等[68]还发现静脉注射铁剂使血透患者蛋白质氧化加剧。上述这些变化很可能是慢性肾脏疾病患者心血管疾病高发的主要原因之一。

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