MELAS综合征1例诊治经过并文献复习

王心慧， 韩艺华， 陈嘉峰

MELAS综合征1例诊治经过并文献复习

王心慧， 韩艺华， 陈嘉峰

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy)是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mtDNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)缺陷导致的线粒体结构和功能障碍、使ATP生成不足而引起的中枢神经系统和肌肉疾病。其中线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke－like episodes，MELAS)综合征是最常见的类型［1］，该病以线粒体肌病、脑病、乳酸酸中毒和反复卒中样脑部损害为临床表现［2］。线粒体遗传病是近40多年来发现的一个新疾病体系，该组疾病确诊率不高，临床症状缓解、加重交替出现，且病史较长、随访困难，目前尚缺乏特异性的治疗手段。本文报道1例在我院确诊并随访4个月的MELAS患者，探讨该病的诊断思路及抗癫痫药物、精氨酸、辅酶Q10和多种维生素对于MELAS治疗的有效性。

1 对象与方法

1.1 研究对象 男性，28岁，因言语笨拙、反应迟钝4d于2013年1月11日入院。患者于入院前4d无明显诱因出现语言笨拙，表现为部分词语发音异常，语言欠流利，对事物命名障碍，反应迟钝，记忆力下降。既往:发作性头痛病史20余年，加重半年;曾因过度劳累后突然晕倒两次，意识不清10余分钟后自行缓解;糖尿病病史4年，口服药物降糖效果不佳;听力进行性下降3年(曾被诊断为神经性耳聋);感冒病史1w，表现为鼻塞、咳嗽。家族史:患者小姨、小舅均因糖尿病早年去世。查体:身材矮小(身高158cm，体重51kg)，毛发较密集。神经系统查体:神清，反应迟钝，言语欠流利，查体欠配合，不完全感觉性失语及命名性失语，定向力、计算力、记忆力下降。眼底未见异常。四肢腱反射对称减弱，浅深感觉查体不配合，余查体未见明显异常。

1.2 诊治经过及辅助检查 患者入我科后因频发头痛，行2h脑电(入院当天)示:清醒期左侧颞区见中高幅尖慢波及不规则δ活动，提示部分性发作脑电图特点。入院第4天晨患者自述左眼疼痛，中午约11时患者突然频发抽搐，表现为头往右侧偏斜，双眼向右侧凝视，四肢强直，口吐白沫，伴尿失禁，发作间期患者意识朦胧，给予地西泮静推，患者无好转。12:45抽搐再次发作，患者抽搐2min时突然出现呼吸频率不规则，随后出现心跳骤停，给予球囊辅助呼吸、心脏按压。约5min后呼吸、心率恢复，急查血气，pH:6.80，PCO235mmHg，PO2323mmHg，Glu16.3mmol/L。急检血常规:白细胞17.85×109/L，中性粒细胞百分比0.87。当日患者共抽搐11次，抽搐间期意识不清，诊断为癫痫持续状态。予以安定及丙戊酸钠持续静脉泵入、左乙拉西坦鼻饲后患者未再抽搐;应用碳酸氢钠150ml多次静点后患者代谢性酸中毒无明显改善，乳酸依然处于较高水平;患者血象及体温高，给予头孢米诺。次日行腰椎穿刺术及脑脊液检查未见异常。行24h脑电检查示:(1)背景泛化δ波活动，睡眠分期不明显，提示脑功能异常(全脑性可能大);(2)发作间期未见典型癫痫放电及局灶性慢活动。头部MRI示左侧颞顶枕叶、侧脑室旁异常信号。MRA未见明显异常。患者入院后监测其血气发现血中乳酸浓度较高且难以纠正，与血pH变化不平行，加之患者年纪较轻、有多年偏头痛病史、身材矮小和神经性耳聋，母系有糖尿病家族史，考虑该患代谢性脑病可能性大。行肌肉(左臂肱二头肌)活检，病理所见:恒冷切片中肌纤维大小不等，正常肌纤维直径在70μm左右，萎缩肌纤维直径30μm左右，偶见坏死肌纤维，部分肌细胞内可见RRF。病理诊断:线粒体脑肌病。结合该患病史体征及辅助检查，诊断为线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作(MELAS)综合征。给予精氨酸、B族维生素、维生素C、维生素E、辅酶Q10治疗。患者抽搐发作次数逐渐减少，第5天后神智转清。患者入院后第14天行2h脑电检查示清醒期右侧额－颞区见髙幅尖慢波及2～2.5Hz不规则的δ波。头部MRI及波谱分析示:(1)与2w前头部核磁检查相比，病灶范围减少;(2)右侧枕部硬膜局限性增厚;(3)轻度脑萎缩;(4)乳酸波谱改变不明显。肌电图检查未见明显异常。患者入院治疗18d后病情好转出院。出院时仅遗留不完全感觉性失语及命名性失语，反应迟钝，定向力、计算力、记忆力下降。

1.3 随访 患者自确诊为MELAS综合征至今已有4个月，患者出院后口服维生素B1、B2、B6、甲钴胺片、维生素C、E、烟酸片，辅酶Q10常规治疗。在此过程中患者反应力、记忆力逐渐提高，头痛发作频率较前减少。但皮肤略有瘙痒，性格暴躁易怒，且出现了活动后肌肉无力、休息后好转的现象。出院后2个月时患者出现一次夜间睡眠时抽搐，表现为双眼上视、口吐白沫、四肢屈曲抖动，持续2～3min后自行缓解。此后加用左乙拉西坦500mg，每日两次，至今抽搐未再发作，头疼症状消失。

2 结果

2.1 病史及临床表现 患者年轻、身材矮小、有糖耐量异常、多年不规则头痛病史、运动不耐受、进行性的听力下降;就诊时有无明显诱因的言语笨拙、反应迟钝，及突发的癫痫持续状态;其母亲家族成员有糖尿病等相关病史。

2.2 头部MRI结果 2013年1月16日示左侧颞顶枕叶、侧脑室旁异常信号(见图1)。2013年1月29日复查: (1)左侧颞顶枕叶、侧脑室旁异常信号，与之前头核磁检查相比，病灶范围减少(见图2);(2)右侧枕部硬膜增厚;(3)脑室增大、脑沟增宽，轻度脑萎缩;(4)波谱分析未见明显异常。

2.3 肌肉(左臂肱二头肌)活检 病理所见:恒冷切片中肌纤维大小不等，正常肌纤维直径在70μm左右，萎缩肌纤维直径30μm左右，偶见坏死肌纤维，部分肌细胞内可见RRF (见图3、图4、图5、图6)。

2.4 血乳酸浓度变化 患者抽搐发作后监测其血气，发现患者血中乳酸浓度较高且难以纠正，与血pH变化不平行(见表1)。

2.5 治疗 自患者被确诊为MELAS综合征后，给予口服维生素B1、B2 10mg，维生素B6 20mg，甲钴胺片0.5mg，烟酸片50mg，维生素C、E100mg，辅酶Q10 10mg，每日3次。出院2个月后抽搐发作1次，加用左乙拉西坦500mg，每日2次后至今未再发作。

表1 患者抽搐后时间、意识与血气变化

3 讨论

3.1 在临床诊断过程中，有以下情况者应考虑MELAS青年患者、身材矮小、有糖耐量异常、多年不规则头痛病史、运动不耐受、进行性的听力下降以及突发的卒中样表现，如精神障碍、智力低下、肢体瘫痪、皮质盲、癫痫和呕吐等，其母系家族成员中有糖尿病等相关病史。辅助检查:发作期行头部MRI检查，T2和DWI像可显示沿脑回分布的皮质和皮质下出现的高信号，T1像呈现低信号，这种改变称为“层状坏死”，为本病特征性影像学改变［3］;且这种影像学改变与脑血管支配分布不一致，尤其是这种改变经数月后可完全消失，再复发时这种特征的改变又可出现在另一部位的皮质。高度怀疑本病的患者建议行肌肉活检，线粒体肌病最突出的病理特征是肌膜下或肌纤维内可见红染物聚积，这些纤维被称之为破碎红纤维(RRF)。这是一非特异性的病理改变，除见于线粒体肌病外，还可见于多发性肌炎/皮肌炎(PM/DM)、包涵体肌炎、脊髓性肌萎缩(SMA)及正常老年人，但数量一般较少［4］。在线粒体脑肌病中RRF数目一般超过肌纤维总数的4%时对诊断有重要价值［5］。此外，线粒体脑肌病患者肌肉活检 SDH染色可见破碎蓝纤维(ragged－blue fibers，RBF)，有时镜下可观察到琥珀酸脱氢酶高反应性血管(strongly succinate dehydrogenase reactive vessels，SSV)。

3.2 对于纠正代谢性酸中毒 该患抽搐发作后4d一直处于昏睡－浅昏迷状态，在此过程中其pH偏低，乳酸偏高。尽管对于乳酸酸中毒时是否应用碱性药物(如NaHCO3)仍有争论，但当动脉血pH＜7.2时，会导致严重的后果:如心脏收缩力减弱、心排出量降低、小动脉扩张、低血压、心动过缓、各种心律失常，肝、肾血流量减少，肺血管阻力增加，甚至发生ARDS，各种药物的不良反应更加明显。因此，不论酸中毒的病因为何，动脉血pH＜7.2时，需应用碱性药物［6］。但并非一定要将pH纠正至7.4，尤其对于乳酸偏高的代谢性酸中毒患者。因为全身氧供恢复及代谢所需辅酶、中间产物补充后，乳酸生成减少、清除增多，乳酸转化为葡萄糖、CO2和水时，酸血症随之自行纠正。在乳酸完全清除前纠正pH至正常，则乳酸代谢后pH可能会高于正常，即反跳性碱化现象［7］。患者抽搐后第8、9天pH偏高，考虑为该原因所致。

3.3 控制癫痫症状的药物 丙戊酸(valproic acid， VPA)是一类广谱抗癫痫药物，但有关丙戊酸导致MELAS患者癫痫发作加重的现象近年来国际上已经有报道。Lam CW等［8］和Lin CM［9］等分别报道了A3243G突变的MELAS患者在应用丙戊酸治疗后癫痫症状加重的现象，停用该药后临床症状减轻。这提示我们在治疗线粒体脑肌病患者时应慎用丙戊酸。关于丙戊酸钠导致MELAS患者癫痫症状加重的原因尚不清楚，可能是丙戊酸对线粒体具有损伤作用，这种损伤主要表现在以下两个方面:(1)可以改变线粒体膜的结构; (2)丙戊酸盐能通过减少细胞色素aa3、抑制复合体Ⅳ质子泵，导致线粒体呼吸功能降低。它除了通过上述机制干扰线粒体呼吸链外，还可以引起肉碱吸收障碍，加重肌阵挛［10］。因此，在怀疑患者为本病后应立即停用丙戊酸钠。左乙拉西坦(Levetiracetam，LEV)也是研究较多的一种药物。有报道LEV可缓解脑缺氧和脑炎后肌阵挛［11］。该患者在癫痫持续状态后10d应用左乙拉西坦，抽搐未再发作。

除应用抗癫痫药物的外，可使用精氨酸治疗MELAS的癫痫症状。Toribe Y等［12］报道L－精氨酸对治疗1例顽固的MELAS癫痫持续状态(给予传统抗惊厥药物不能有效控制)有效，可显著缩短癫痫持续时间。此外L－精氨酸对改善卒中样发作症状也有效。Kubota等报道［13］在MELAS卒中样发作急性期给予L－精氨酸治疗后，卒中样症状改善，磁共振波谱分析显示顶叶皮层乳酸峰降低、N－乙酰天门冬氨酸(NAA)峰正常，这提示L－精氨酸可改善线粒体能量状态及细胞活力。Koga等［14］指出，急性期静脉给予L－精氨酸、发作间期口服L－精氨酸均可减少发作频率、改善症状，这种作用可能是通过改善内皮功能实现的。

3.4 线粒体病的鸡尾酒疗法 Lizuka和Sakai［15］提出了非缺血性神经血管细胞学说，该学说认为神经元和星形胶质细胞内的线粒体代谢异常是头痛和癫痫发作的始动因素，因此改善细胞代谢可以从根本上阻止病变的发展。有报道针对线粒体病电子传递链的缺陷环节，提出联合应用多种抗氧化剂和维生素及辅因子，即线粒体病的鸡尾酒疗法［16］。所谓鸡尾酒疗法的作用靶点在于线粒体功能异常的最终共同路径，其药物组成和剂量还需要长期临床观察。本例患者的药物组成和剂量是维生素B1、B2、B6，甲钴胺片，烟酸片，维生素C、E，辅酶Q10常规治疗。辅酶Q10是一种天然的脂溶性泛醌。现已发现辅酶Q10可改善氧化磷酸化缺陷患者的临床症状，包括心脏传导缺陷和眼球运动异常的改善、肌无力和运动不耐受的减轻、生化指标如乳酸和丙酮酸也有改善。一项为期6个月的治疗观察发现辅酶Q10可改善氧化磷酸化功能，并且增加ATP的合成［17］。维生素B1参与丙酮酸和α－酮戊二酸氧化脱羧过程中辅酶的形成，可通过增强丙酮酸脱羧而提高有氧氧化，从而降低血乳酸和丙酮酸水平。维生素B2(核黄素)是FMN和FAD的前体，可作为复合物1和2的辅因子，因此对于复合物1缺陷患者可应用核黄素可改善症状;维生素C作为还原剂，具有抗氧化作用，可降低氧自由基的损伤。维生素E可清除自由基和防止脂质过氧化，从而保持细胞膜的完整性。有研究表明维生素E和辅酶Q10合用疗效更强。但维生素E对于线粒体病的疗效有待进一步证实［16，18］。同时应避免使用干扰呼吸链药物，如丙戊酸钠、巴比妥类、四环素、氯霉素等。

MELAS综合征患者病史较长、临床表现复杂多样，在临床工作中我们对疑似病例应注意追问患者病史、家族史、发病形式，结合影像学、病理及实验室检查对患者做出正确诊断。对于已确诊患者建议应用维生素B1、B2、B6、甲钴胺片、维生素C、E、烟酸片、精氨酸片、辅酶Q10常规治疗，如出现痫性发作时加用左乙拉西坦。

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1003－2754(2013)06－0560－03

R746

2013－04－05;

2013－05－29

(吉林大学白求恩第一医院神经内科，吉林长春130021)

陈嘉峰，E－mail:chenaliu613@126.com

图1 患者抽搐后MRI T2像示左侧大脑半球外侧皮质及皮质下出现层状坏死样高信号;图2 2w后头部核磁MRI T2像示病灶范围明显减少;图3 肌细胞肌膜下紫红色物质聚集，肌纤维边缘不整，呈破碎状(HE染色400×);图4 肌纤维边缘呈红染(GT染色100×);图5 部分肌纤维内线粒体聚集部位酶活性增高(SDH染色100×);图6 特征性的琥珀酸脱氢酶高反应性血管(SSV)(SDH染色100×)