血栓弹力图评价缺血性脑血管病患者服用不同小剂量阿司匹林疗效

温宏峰， 李继来， 王培福， 杜继臣

血栓弹力图评价缺血性脑血管病患者服用不同小剂量阿司匹林疗效

温宏峰， 李继来， 王培福， 杜继臣

抗血小板药物能显著降低非心源性脑缺血性卒中或TIA患者再次严重血管事件的发生率［1］。阿司匹林和氯吡格雷是经循证医学证实可常规应用的抗血小板聚集药，2010年中国缺血性卒中或TIA发作二级防治指南及2011年AHA/ ASA关于缺血性卒中或TIA发作患者卒中预防指南指出:对于非心源性缺血性卒中和TIA的抗栓治疗，氯吡格雷75mg和阿司匹林50mg～325mg均可作为首选药物［2，3］。但两个指南均未阐明阿司匹林在规定范围内(50mg～325mg/d)变动时，其剂量与疗效及安全性的关系。在本研究中我们使用血栓弹力图(Thrombelastography，TEG)血小板图来评价服用不同小剂量阿司匹林(100mg，300mg)后血小板抑制情况而间接评价其疗效。

1 对象与方法

1.1 研究对象 选择2010年6月～2012年6月我院门诊和住院新发和既往脑梗死或TIA的男女患者共160例。入选标准:(1)年龄50～80岁，平均年龄66.2±11.2岁，男性90例，女性70例。(2)脑梗死诊断符合中华医学会神经病学分会脑血管病学组制定的标准，采用我国缺血性卒中亚型(Chinese ischemic stroke subclassification，CISS)分型方法对脑梗死进行分型，只对大动脉粥样硬化型(large artery atherosclerosis，LAA)及穿支动脉型(perforating artery disease，PAD)进行研究。排除标准:(1)年龄＜50岁，或＞80岁;(2)有血液病或出血倾向者，活动性溃疡;(3)血小板＜100×109/L，纤维蛋白原水平＜1.5g/L或有抗凝及抗血小板禁忌者;(4)严重肝、肾功能损害，严重心力衰竭(NYHAIV级)、未经控制的3级高血压;(5)既往对阿司匹林等抗血小板药物有严重过敏史;(6)正在或2w内使用口服抗凝药、血小板药物(包括华法令、噻氯匹定)及非甾体类抗炎药物。将160例患者按就诊顺序随机分到两个实验组，即:阿司匹林100mg组;阿司匹林300mg组。

1.2 研究方法 用血栓弹力图分次测得各受试者在治疗随访期间不同时间点:服药前、服药后7d、6个月、1年，花生四烯酸(arachidonic acid，AA)途径诱导的血小板抑制率，进行各时间点横断面比较，并纵向比较两个组别服药前和服药后不同时间点抑制率差异。随访期间，全部患者依从性好，无脱落。

1.3 血小板抑制率检测方法 为美国Haemoscope血栓弹力图仪，型号:GE5000。试剂:AA、二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)，均为美国Haemoscope产品。药品:阿司匹林(100mg，德国拜耳医药保健公司生产)。方法:用含32g/L枸橼酸钠0.4ml抗凝的真空采血管和肝素钠真空采血管晨起空腹分别采血2.7ml和3ml，3h内完成血小板抑制率测定。仪器检测的4个通道中，通道1内加入20μl 3.8%氯化钙和枸橼酸钠管血样，通道2、3、4加入激活物和肝素化管血样，以10μmol/L ADP和以0.5g/L AA不同诱导剂上机测定血小板抑制情况，结果用百分率表示。

1.4 统计学处理 应用SPSS 13.0统计软件作统计学分析，计量资料以均数±标准差(±s)表示，计量资料采用t检验。计数资料采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 两组治疗前在年龄、性别构成、血脂、血小板计数、NIHSS评分等方面比较差异无统计学意义(P＞0.05)(见表1)。

2.2 两组内不同时期血小板抑制率纵向比较 两组服药前与服药后各时间点比较均有统计学意义(P＜0.05)，服药后100mg组抑制率趋势逐步减低，而300mg组有轻度递增趋势。

2.3 两组不同时间点两两横断面比较 血小板抑制率在服药前、服药后7d、6个月，均无统计学意义(P＞0.05)，而服药后1年有统计学意义(P＜0.05)。两组中，100mg组抑制率低于50%者10例，300mg组5例，300mg组1年内发生消化道溃疡出血2例，100mg组则没有。各组AA途径诱导的血小板抑制率(见表2)。

3 讨论

应用血小板功能试验监测抗血小板药物治疗心脑血管疾病的效果正在引起临床越来越多的重视，其目的是选择不同种类或最佳剂量的药物来预防或治疗血栓形成，并且使药物引起的出血副作用发生率降到最低，但目前仍缺乏一个公认的可信度高的检测手段。2005年美国Haemoscope公司研发出TEG血小板图技术，已得到美国FDA批准，能为临床抗血小板药物应用的评估提供信息。另外，目前尚缺乏一个大规模临床试验来证明阿司匹林在100～300mg之间变动时是否有不同的疗效及相关药物抵抗情况。血小板聚集的抑制可以通过抑制环氧化酶减少血栓素 A2(thromboxane A2，TXA2)生成途径，也可以通过抑制ADP受体途径，血栓弹力图AA途径诱导的和ADP途径诱导的血小板抑制率就是利用以上原理，而阿司匹林主要是通过AA途径来起作用。从表2可以看出各组服药前与服药后各时间点比较P值均小于0.05，说明单独服用阿司匹林能起到明显的抗血小板作用;两组服药后不同时间点两两横断面比较，随着剂量递增，抑制率略呈递增关系，说明剂量由100mg逐步增加至300mg时，药效有增加，但短期内(＜6月)差异并不显著，既往类似的一项研究也未能证明阿司匹林在30～325mg之间变动时有明确的剂－效关系［4］。阿司匹林抵抗(aspirin resistance，AR)目前尚无明确定义，按照血栓弹力图检测用1mmol/L AA检测血小板抑制率低于 50%认定为 AR［5］。本研究100mg组服药后抑制率低于50%者10例，300mg组5例。除了基因多态性等不可控因素外，药物依从性差［6］和用量不足是发生阿司匹林和氯吡格雷抵抗的重要原因，有人提出，部分患者对阿司匹林呈剂量依赖型［7，8］，小剂量服用阿司匹林是产生AR的一个独立危险因素，可以通过增加阿司匹林剂量来减少AR［9］，此前一项研究揭示了每天服用低于100mg以下剂量同每天服用150mg或300mg剂量的阿司匹林比较时有较高的抵抗率［7］。但也有报道在低剂量范围内AR抵抗呈现为非剂量－依赖型［10］，而增加阿司匹林的剂量并不能减少心脑血管事件的风险，反而会增加副作用。有报道每天服用阿司匹林300mg出血风险为4.0%～4.9%，而每天服用阿司匹林100mg出血风险则降为2.0%～2.5%。本研究提示阿司匹林随着剂量的增加，抵抗数减少，印证了可能存在剂量依赖，但剂量增加也的确增加了出血风险，如300mg组有2例溃疡出血。AR还可能是时间依赖性的，延长阿司匹林治疗时间会使血小板对阿司匹林不敏感性降低［11］。本研究提示随着时间推移，300mg组抑制率有逐步增加趋势，而100mg组抑制率则有逐步减低趋势，体现了二者不一致性，1年后两组抑制率比较已有显著性差异。有报道AR患者也可从氯吡格雷获益，这就为临床更换或联合用药成为可能。阿司匹林+氯吡格雷能从两条途径抑制血小板聚集，能达到双重抑制血小板作用，且氯吡格雷能够增强阿司匹林的效果［12］。对于支架植入术后的、急性冠脉综合征的患者，建议阿司匹林和氯吡格雷联合服用，但同样也增加了消化道出血的风险。本研究仅仅围绕中美两个最新指南，并基于二指南的细微差异之处及未进一步阐明的地方(小剂量阿司匹林在50～325mg范围内变动)为切入点，通过血栓弹力图对血小板功能的评价，结合临床终点事件，进一步评价不同剂量阿司匹林在抗血小板疗效和安全性之间的差异及药物抵抗情况，使抗血小板治疗不在盲目。每位患者在有效监测下的个体化应用抗血小板药物，能使其在治疗和预防血栓方面得到最大限度的正获益。

表1 两组病例临床资料基线对比(±s)

表1 两组病例临床资料基线对比(±s)

两组各要素基线比较P＞0.05

组别 例数 年龄(岁) 男/女 LDL－C(mmol/dl) 血小板(×109/L) NIHSS评分(分)阿司匹林100mg组阿司匹林300mg组80 80 65.6±10.52 67.3±12.21 47/33 43/37 2.1±0.6 2.2±0.5 248.56±66.8 252.61±54.2 9.30±1.56 9.82±1.72

表2 各组AA途径诱导的血小板抑制率(±s)

表2 各组AA途径诱导的血小板抑制率(±s)

两组服药前与服药后各时间点抑制率比较*P＜0.05;两组服药前、服药后7d、6个月各时期横断面比较P＞0.05;两组服药后1年横断面比较△P＜0.05

组别 例数 服药前(%) 服药后7d(%) 服药后6个月(%) 服药后1年(%)阿司匹林100mg组阿司匹林300mg组80 80 10.8±16.3 11.7±13.5 90.6±18.2* 91.8±16.8* 86.8±24.2* 92.5±22.6* 76.6±12.8* 93.8±18.6＊△

［1］Connolly SJ，Pogue J，Hart R，et al.Clopidogrel plus aspirin versus oral anticoagulation for atrial fibrillation in the Atrial fibrillation Clopidogrel Trial with Irbesartan for prevention of Vascular Events(ACTIVE W):a randomised controlled trial［J］.Lancet，2006，367 (9526):1903－1912.

［2］中华医学会神经病学分会脑血管病学组缺血性脑卒中二级预防指南撰写组.中国缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作二级预防指南2010［J］.中华神经科杂志，2010，43(2):154－160.

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1003－2754(2013)06－0554－02

R743.3

2013－04－08;

2013－05－29

(航天中心医院神经内科，北京100049)

通迅作者:王培福，E－mail:pfuwang@163.com

短篇与个案报告