30例隐球菌脑膜炎患者临床特点及早期死亡相关因素分析

张慧媛，李 瞿，朱瑞霞，邓淑敏，李 蕾，何志义

30例隐球菌脑膜炎患者临床特点及早期死亡相关因素分析

张慧媛，李 瞿，朱瑞霞，邓淑敏，李 蕾，何志义

目的 总结隐球菌性脑膜炎患者的临床特征、寻找能预测患者早期死亡的因素。方法 收集2006年1月～2012年1月中国医科大学附属第一医院收治的30例隐球菌脑膜炎患者的临床表现、实验室检查及治疗转归情况，应用SPSS13.0软件进行统计学分析。结果 30例隐球菌性脑膜炎患者临床表现以头痛(100%)、发热(80%)、神智改变(63.3%)、视力(43.3%)、听力(20%)障碍、其他颅神经受累(53.3%)为主;单因素相关分析表明:其他颅神经受累(P＜0.05)、既往存在慢性疾病(P＜0.05)、粒细胞比率升高(P＜0.01)与患者14d死亡呈正相关，而联合抗真菌治疗(P＜0.01)与患者14d死亡呈负相关;二分类因变量logistic回归分析(backward LR)表明:其他颅神经受累(OR37.14，P＜0.01)、粒细胞比率升高(OR37.14，P＜0.01)及治疗力度不够(OR0.00，P＜0.01)与患者14d死亡强相关。结论 其他颅神经受累、粒细胞比率降低及治疗力度不够是隐球菌脑膜炎患者早期死亡的独立危险因素。

隐球菌脑膜炎;临床特征; 早期预后;死亡相关因素

隐球菌脑膜炎是由隐球菌感染引起的中枢神经系统真菌感染性疾病。隐球菌是一种机会性致病菌，是自然界随处可见的酵母杆菌，可引起无症状的肺内种植，严重的可引起死亡率极高的隐球菌脑膜炎。隐球菌脑膜炎多发生于免疫抑制人群，近年随着HIV阳性人群的增多，隐球菌脑膜炎的发病率也随之增加。HIV患者感染隐球菌脑膜炎后死亡率仍然很高，在南非，死亡率维持在50%以上［1］。目前针对患者不良预后相关因素的研究有限，为了识别危重隐球菌脑膜炎患者，并对其及早采取联合高效的抗真菌治疗，降低患者病死率。本研究收集中国医科大学附属第一医院神经内科收治的30例隐球菌脑膜炎患者的临床资料，并对数据进行统计学分析，以了解隐球菌脑膜炎的临床特征，寻找预测患者早期死亡的因素。

1 材料与方法

1.1 纳入标准与研究对象 2006年1月～2012年1月由中国医科大学附属第一医院收治的隐球菌脑膜炎患者，均由脑脊液涂片墨汁染色阳性确诊，临床资料较完善。

1.2 临床资料 收集患者年龄、性别、确诊前症状持续时间、既往有无慢性疾病、是否合并HIV、长期应用激素或有吸毒不良嗜好等情况;收集患者主要症状、体征，如头痛、发热、癫痫、神志改变等;收集患者确诊时腰穿情况，如压力、蛋白、细胞数、糖、氯化物、细胞分数、脑脊液性状;收集患者确诊时生化水平，如白细胞、肌酐、谷丙转氨酶、粒细胞比率、白蛋白水平;收集患者用药情况及14d预后。

1.3 统计学分析 采用SPSS13.0软件对以上收集数据进行分析，总结患者临床特征，以预后为因变量，应用单因素相关分析中的Kendall tau_b相关分析筛选预后相关因素，并进一步应用二分类因变量Logistic回归分析来确定预测转归因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般情况及临床表现 30例患者的平均年龄为46岁(19～81岁);确诊前症状平均持续时间为30d(7～60d);30例患者中男性22例(73.3%)、女性8例(26.7%);患者的常见症状包括:头痛(100%)、发热(80%)、神志改变(63.3%)、视力下降(43.3%)、听力下降(20%)、除视听外其他颅神经受累(53.3%)、痫性发作(20%)。30例患者中有15例(50%)存在免疫相关的慢性疾病;5例(16.7%)患者长期应用激素或化疗;2例(6.7%)患者HIV阳性;2例(6.7%)患者有吸毒史;7例(23.3%)患者有高血压;4例(13.3%)患者有糖尿病;9例(30%)患者曾被误诊为结核(见表1、表2)。

2.2 确诊时腰穿脑脊液情况 20例(66.7%)患者确诊时腰穿压力大于 300mmH2O;16例(53.3%)患者脑脊液有颜色或浑浊;24例(80%)患者脑脊液细胞数升高，其中24例(100%)为淋巴细胞数升高;21例(70%)患者脑脊液糖水平降低;27例(90%)患者脑脊液氯化物降低;21例(70%)患者脑脊液蛋白水平升高。

2.3 确诊时患者生化指标 11例(36.7%)患者白细胞水平升高;13例(43.3%)患者血红蛋白水平降低;20例(67.7%)患者粒细胞比率水平升高; 12例(40%)患者谷丙转氨酶水平升高;17例(56.7%)患者白蛋白水平降低;6例(20%)患者肌酐水平升高。

2.4 治疗情况 3例(10%)患者放弃治疗、22例(73.3%)患者应用单一的两性霉素B或氟康唑静脉治疗、5例(16.7%)患者应用两性霉素B和氟康唑联合治疗。

2.5 转归 14例(46.7%)患者在2w内死亡。

2.6 单因素相关分析 应用秩相关中的Kendall tau_b相关分析，寻找患者早期死亡的相关因素，发现其他颅神经受累(P＜0.05)、既往存在慢性疾病(P＜0.05)、粒细胞比率升高(P＜0.01)与患者14d死亡呈正相关，而联合抗真菌治疗(P＜0.01)与患者14d死亡呈负相关(见表3)。

2.7回归分析 应用二分类因变量logistic回归分析进一步检测以上结果，发现其他颅神经受累(OR 37.14，P＜0.01)、粒细胞比率升高(OR 37.14，P＜0.01)及治疗力度不够(OR 0.00，P＜0.01)与患者14d死亡强相关(见表4)。

表1 30例患者年龄、性别、病史

表2 30例患者临床表现

表3 14d死亡预后Kendall tau_b单因素相关分析

表4 14d死亡预后二分类因变量logistic回归分析

3 讨论

隐球菌是存在于自然环境中的真菌，为条件性致病菌，多感染免疫妥协人群，在艾滋病患者和长期应用免疫抑制剂的人群如器官移植患者中较为多见。随着艾滋病的全球流行，免疫抑制剂应用的增多，隐球菌脑膜炎的发病率也逐年增高。隐球菌脑膜炎是致死性疾病，在2001年赞比亚230例HIV病感染隐球菌脑膜炎的临床观察研究中，因为当地医院缺少足够的治疗药物，患者死亡率达到100%，接受氟康唑口服治疗的130例患者14w内全部死亡，而未能接受药物治疗的100例患者3w内即全部死亡［2］。在撒哈拉以南非洲的艾滋患者群中，即使接受充分的抗真菌药物和联合高效抗病毒治疗，其死亡率维持在50%以上［3］;而在发达国家，艾滋病合并隐球菌脑膜炎患者的死亡率也维持在10% ～30%［4］。因此隐球菌脑膜炎应该得到临床医生的足够重视。

本组病例中有67.7%的患者存在患病的危险因素，包括免疫相关的慢性疾病、长期应用激素或化疗、HIV阳性、吸毒史、糖尿病，与既往报道一致。说明免疫功能低下是隐球菌性脑膜炎的易患因素。本组病例的主要临床表现包括头痛、发热、神志改变、视力下降、听力下降、除视听外其他颅神经受累和痫性发作。患者确诊时腰穿多表现为压力明显升高、细胞数升高(均为淋巴细胞为主)、蛋白水平升高、氯化物和糖水平降低，即多表现为两高两低，这与结核性脑膜炎患者的腰穿表现一致。本研究中有9例(30%)患者曾被误诊为结核，主要考虑有以下原因: (1)两病都容易感染免疫妥协人群;(2)两病的临床表现相似;(3)两病的肺内表现通过影像学难以鉴别;(4)两病的腰穿常见改变均为两高两低;(5)应用墨汁涂片染色查找隐球菌的阳性率仅有54%～72%［5］。研究患者确诊时的生化水平发现20例(67.7%)的患者粒细胞比率水平升高，17例(56.7%)患者白蛋白水平降低，考虑与感染造成的慢性消耗相关。本组病例中14例(46.7%)患者在2w内死亡，高出既往国内报道的死亡率［5～11］，考虑有以下原因:(1)大部分患者治疗力度不够;(2)治疗应用的两性霉素B毒副反应大，透过血脑屏障少，利用率低，脑脊液中药物浓度仅为血药浓度10%～20%;治疗时两性霉素B首剂从5mg/d起，每次增加5mg至25～40mg/d，增量时间较长［12］;(3)预后与感染的严重程度相关，而应用脑脊液墨汁染色涂片能够检出的患者，脑脊液中隐球菌浓度均较高，提示感染严重［1］;(4)国内报道对合并恶性颅内高压患者联合应用腰大池引流术治疗有效并能降低死亡率，本组患者未能进行［9，13］。

既往研究表明，患者预后的相关因素包括基线颅内压、脑脊液糖水平低，脑脊液隐球菌抗体浓度高、脑脊液白细胞数低、墨汁涂片染色阳性、脑脊液蛋白水平高、意识水平下降、治疗力度不够、低蛋白血症和低钠血症以及基线Karnofsky评分低［14］。对本组患者预后进行统计学分析发现治疗力度不够是患者14d死亡的独立危险因素，与既往研究一致;此外本研究发现其他颅神经受累及粒细胞比率增高也是患者14d死亡的独立危险因素，这两项均为首次纳入指标，结果还需要更大样本量研究的进一步证实。

近年，隐球菌脑膜炎患病率增高，临床医生应该增加对隐球菌脑膜炎的重视，对诊断不明或治疗效果不佳的脑膜炎患者应该反复查脑脊液隐球菌，以免漏诊、误诊、延误治疗。如果一旦诊断，应警惕出现其他颅神经受累及粒细胞比率增高的患者，并应该尽早开始高效联合的抗真菌治疗，以降低患者的死亡率。

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Clinical features and predictors of early death of 30 cryptococcal meningitis patients

ZHANG Hui－yuan，LI Qu，ZHU Ruixia，et al.(Department of Neurology，the1st Affiliated Hospital of China Medical University，Shenyang110001，China)

ObjectiveTo summarize the clinical features of cryptococcal meningitis to analyze the factors associated with early death among the patients.Method30 patients who were diagnosed as cryptococcal meningitis in the 1st affiliated hospital of china medical university were included from 2006 to 2012.We retrospectively analysis the clinical data of cryptococcal meningitis including initial clinical manifestations，cerebrospinal fluid(CSF)features，laboratory tests and therapeutic results，using spss13.0 to process the data.ResultsAmong 30 patients，the main clinical manifestation including headache(100%)、fever(80%)、mental state change(63.3%)、vision(43.3%)and hearing(20%)loss and other cranial nerve involvement(53.3%);Bivariate correlationg shows other cranial nerves involvement、underlying diseases、increased granulocyte ratio has a positive relation with death at 14th day and a combination of anti－fungi treatment has a negative relation with death at 14th day;Binary logistic(backward LR)shows other cranial nerves involvement、reduction of granulocyte ratio and without combined anti－fungi therapy has strong relation with the death at 14th day.ConclusionOther cranial nerves involvement、reduction of granulocyte ratio and no combined anti－fungi therapy are the independent risk factors for the early death of patients suffer from cryptococcal meningitis.

Cryptococcal meningitis;Clinical features;Early prognosis;Risk factor of early death

R742

A

1003－2754(2013)06－0551－03

2013－02－23;

2013－03－30

(中国医科大学附属第一医院神经内科，辽宁 沈阳110001)

何志义，E－mail:Hezhiyi0301@sina.com