晚期肝门胆管癌内镜支架术后生存时间多因素分析

杜海伟，秦鸣放,王 庆，李 湧，曹占国

1.天津医科大学研究生院（天津 300070）

2.天津市南开医院微创外科中心（天津 300100）

肝门部胆管癌(hilar cholangiocarcinoma，HC)是胆道系统的常见肿瘤，根据Bismuth 分型，将Ⅲ型、Ⅳ型称为晚期HC，5年存活率低于5%，根治性手术切除率低于20%[1]。内镜为晚期HC 的重要治疗方法[2]，天津市南开医院行内镜治疗的晚期HC患者61例，现将影响患者生存时间的因素分析如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 本组61 例，男44 例，女17 例；年龄61～89 岁，平均68 岁。21 例存在肿瘤扩散。10 例因支架移位或堵塞再次行支架植入12次。

1.2 方法 在内镜支架术前常规行内镜鼻胆管引流，待急性胆管炎得到控制、黄疸逐渐消退、胆汁转变为正常金黄色、各项化验指标较前明显好转后放置胆道支架。放置胆道支架前仔细阅读MRCP 片，常规乳头插管，导丝越过狭窄段胆管，选择扩张明显、引流充分的胆管引流，抽取胆汁或少量注射造影剂确认胆管无误后，放置胆道支架。内镜治疗后每月进行随访，生存时间以月为单位，以内镜治疗当日至末次随访所获得的截尾时间为准。选择可能影响晚期HC患者内镜治疗后生存时间的10个因素作为观察对象，包括是否存在肿瘤的扩散、性别、年龄、血清总胆红素、白蛋白、胆碱酯酶、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的水平及肿瘤的Bismuth 分型。将上述临床资料进行量化赋值。

1.3 统计学处理 计量资料采用t检验。Kaplan-Meier 法计算总体生存时间，采用Log-rank 检验进行生存率比较。用Cox风险比例模型来进行生存时间的影响因素分析，其中用向前法检验进行生存率比较。用Cox风险比例模型来进行生存时间的影响因素分析，其中用向前法进行变量的筛选。设P＜0.05有统计学意义。统计软件采用SPSS 17.0。

2 结果

2.1 死亡分析 晚期HC患者的死亡原因为反复发作、不可控制的胆道重度感染及多器官功能衰竭。肿瘤的生长及扩散是造成胆道感染及多器官衰竭的根本原因，胆碱酯酶及白蛋白的异常是患者死亡的直接原因。死亡于重度胆道感染24例（39%），死亡于多器官功能衰竭的37例（61%）。生存时间为2～18个月，平均为8个月。

2.2 生存分析 将是否存在肿瘤扩散、性别、年龄、血清胆红素、白蛋白、胆碱酯酶、碱性磷酸酶、谷丙转氨酶、谷草转氨酶的水平及肿瘤的Bismuth分型10个参数对生存时间的影响进行单因素分析，结果见表1。

表1 影响晚期肝门部胆管癌患者生存时间的单因素分析

2.3 Cox 风险比例模型分析 肿瘤的扩散、血清胆碱酯酶及白蛋白水平是影响晚期HC患者内镜术后生存时间的主要因素，见表2。

本研究患者为Bismuth 分型Ⅲ期以上，一旦出现肿瘤的扩散，说明已到晚期，其生存时间就会明显缩短，风险系数达38.87，这是可以预见的。胆碱酯酶及白蛋白的异常通过多因素分析可见，其风险系数亦明显升高，对晚期HC 患者的生存时间亦存在着重要影响。可以通过图1～图3 Kaplan-Meier 存活率曲线更为直观地描述3 种因素对生存时间的影响。

图1 肿瘤扩散对晚期HC内镜术后生存时间的Kaplan-Meier曲线

图2 胆碱酯酶对晚期HC 内镜 术 后 生 存 时 间 的Kaplan-Meier曲线

图3 白蛋白对晚期HC 内镜术后生存时间的Kaplan-Meier曲线

3 讨论

HC 是指发生于胆囊管开口以上的肝总管和左右肝管的黏膜上皮癌，亦称为高位胆管癌或Klatskin肿瘤[3]。根治性手术切除是目前获得长期生存的最有效手段，但是由于肝门部解剖结构特殊，使手术复杂、切除率低[4-5]。HC起病隐匿，出现黄疸、瘙痒、急性胆管炎的症状时大部分已处于晚期，丧失了最佳的手术时机，手术根治性切除的可能性很小[6]。所以，内镜姑息性治疗成了晚期肝门部胆管癌患者缓解症状、延长生存时间、提高生存质量的理想方法。

本研究通过Log-rak检验及Cox多因素分析，对可能影响晚期肝门部胆管预后的10 个因素进行分析，得出肿瘤的扩散、胆碱酯酶、白蛋白水平是晚期肝门部胆管癌患者内镜术后生存时间的主要影响因素。肿瘤的扩散提示患者已到晚期，生存时间明显缩短是显而易见的。胆碱酯酶及白蛋白是肝脏储备功能受损的重要指标，反映了胆道梗阻对肝脏损害的严重程度，作为观察胆道梗阻解除情况更为准确。Kaplan-Meier 存活率曲线亦可见，存在肿瘤扩散比无肿瘤扩散的患者，生存时间明显缩短。肿瘤的扩散使蛋白质等营养物质的消耗明显增加，机体处于高消耗状态，最后导致多器官功能衰竭而死亡[7]。肿瘤扩散的又一严重后果是，肝内胆道的梗阻，如梗阻无法解除，淤积的胆汁及坏死的肿瘤组织极易发生胆道感染，反复的胆道感染更加缩短了晚期肿瘤患者的生存时间,这也是内镜支架术后胆道支架堵塞的一个重要原因。

从本研究中可以看出，胆碱酯酶及白蛋白水平与晚期HC患者的生存时间也是密切相关的。胆碱酯酶及白蛋白水平事实上反应的是原发或继发的器官系统功能损害, 这种损害越重，胆碱酯酶及白蛋白的水平将越低。胆碱酯酶的下降，出现了乙酰胆碱降解不足，致使乙酰胆碱在各神经突触间隙潴留，从而引起神经内分泌功能的紊乱[8]，加快了患者的死亡。胆红素、AST、ALT等化验指标是胆道梗阻的早期指标，灵敏度高，恢复较快，但不能反应胆道梗阻解除的充分与否。在不能充分引流的情况下放置胆道支架，不仅不能延长晚期HC患者的生存时间，还会带来胆道的感染及胆道支架的堵塞。本中心放置胆道支架时的指证是胆汁转变为正常金黄色，胆红素、AST、ALT等反应肝功能损害的指标尤其是胆碱酯酶及白蛋白水平得到明显改善（恢复30%以上）。

通过统计分析得出，肿瘤扩散、胆碱酯酶及白蛋白的异常是影响晚期HC患者内镜治疗后生存时间的相关因素。胆碱酯酶及白蛋白水平明显改善，确保胆道能充分引流之后再放置胆道支架，能有效避免支架的堵塞及延长晚期HC患者的生存时间。对于不能手术切除的胆管癌患者，防止肿瘤扩散是延长生存时间的关键，晚期HC 患者内镜支架术后接受放化疗，可以延长生存时间。国外文献报道，可以延长4～9 个月[9]。近几年，国内外都有胆道放射性支架治疗晚期胆道恶性梗阻的报道[10-11]，这种方法不仅可以缓解胆道的梗阻而且还可以针对肿瘤局部进行治疗，这也许是解决肿瘤扩散的一种可行方法。

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