丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用

吴昊 李旭东 彭丹涛 焦劲松 李延峰 于普林 纪勇

阿尔茨海默病（AD）的典型病理改变是β⁃淀粉样蛋白（Aβ）沉积形成的神经炎性斑［NPs，亦称老年斑（SPs）]和tau蛋白异常聚集形成的神经原纤维缠结（NFTs），以及神经元缺失、轴索突触异常的颗粒空泡形成等［1⁃5]。但其确切病因和发病机制尚未阐明，认为可能是多种因素共同作用所致，包括遗传学机制、Aβ机制、tau蛋白机制、神经递质机制和氧化应激机制等。研究显示，阿尔茨海默病的发病与进展常累及胆碱能系统，其中丁酰胆碱酯酶（BChE）发挥重要作用［6]。本文拟就丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病机制中的重要作用进行综述。

一、丁酰胆碱酯酶在中枢神经系统中的功能、组成和分布

胆碱能系统系指合成乙酰胆碱（ACh）并以此作为神经递质的神经网络系统，广泛分布于脊髓、脑干和大脑皮质等。乙酰胆碱的合成主要位于突触前膜，由胆碱乙酰转移酶（ChAT）催化胆碱和乙酰辅酶A合成，并释放至突触间隙，作用于突触后膜毒蕈碱性（M）受体和烟碱性（N）受体，引起生理效应；此后，乙酰胆碱与受体解离，经突触间隙内的胆碱酯酶（ChE）水解为胆碱和乙酸而失活，部分胆碱被突触前膜胆碱转运体（ChT）重新吸收再利用。胆碱酯酶是一类糖蛋白，分为乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶，其中丁酰胆碱酯酶在正常脑组织中仅占20%、乙酰胆碱酯酶占80%［6]。丁酰胆碱酯酶是丝氨酸酯酶家族成员，分为单体（G1）、二聚体（G2）和四聚体（G4）共3种亚型，其中G4亚型在正常脑组织中所占比例较大，G1 亚型比例较小［7⁃8]。乙酰胆碱酯酶亦分为G1、G2和G4共3种亚型，且正常脑组织中以G4亚型为主［9]。丁酰胆碱酯酶主要表达于神经胶质细胞，分布于大脑皮质底层、海马、杏仁核和丘脑；乙酰胆碱酯酶表达于神经元胞体和轴突，广泛分布于大脑皮质［6⁃7，10⁃11]。乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶共同作用调节乙酰胆碱的分解。

二、阿尔茨海默病发病与进展过程中脑组织丁酰胆碱酯酶表达变化

在阿尔茨海默病的发病与进展过程中，丁酰胆碱酯酶的含量、活性和表达部位均有所改变。（1）丁酰胆碱酯酶含量变化：研究显示，在阿尔茨海默病进展过程中，乙酰胆碱酯酶G1亚型含量增加，G4亚型含量减少；丁酰胆碱酯酶G1亚型含量增加，尤其是海马和杏仁核［8，12]。阿尔茨海默病患者脑组织丁酰胆碱酯酶G1亚型含量可增加30%～60%，可能是由于胶质细胞源性丁酰胆碱酯酶含量增加，而G4亚型含量减少或无变化［13⁃14]。Ogane等［15]的研究显示，与正常对照者相比，阿尔茨海默病患者额顶叶、顶叶和尾状核乙酰胆碱酯酶G4亚型表达下调，分别为71%、45%和47%。随着乙酰胆碱酯酶含量的减少，丁酰胆碱酯酶含量增加，故大脑皮质丁酰胆碱酯酶/乙酰胆碱酯酶比值自0.60升高至11［16]。（2）丁酰胆碱酯酶活性变化：研究显示，阿尔茨海默病患者自轻度进展至重度过程中，大脑皮质乙酰胆碱酯酶活性逐渐降低并且较正常脑组织降低10%～15%，而丁酰胆碱酯酶活性逐渐升高，最高可升高120%［17]。（3）丁酰胆碱酯酶表达部位变化：丁酰胆碱酯酶表达部位的变化最先出现于大脑皮质。Darvesh［18]对认知功能正常组和阿尔茨海默病组患者额叶皮质进行丁酰胆碱酯酶染色，结果显示，认知功能正常组额叶皮质几乎不表达丁酰胆碱酯酶，而阿尔茨海默病组额叶皮质丁酰胆碱酯酶表达水平明显升高。由此可见，随着阿尔茨海默病病程进展，丁酰胆碱酯酶的绝对含量和相对含量增加、活性增强、表达部位自白质扩展至皮质，提示丁酰胆碱酯酶含量、活性和表达部位与认知功能之间存在潜在联系。

有研究显示，阿尔茨海默病患者脑组织星形胶质细胞和小胶质细胞增生，尤其在神经炎性斑周围增生明显［19]。阿尔茨海默病患者神经炎性斑和神经原纤维缠结中丁酰胆碱酯酶活性均升高，可能是分泌丁酰胆碱酯酶的神经胶质细胞增生所致［20⁃21]。目前认为，Aβ是阿尔茨海默病发病机制的必要环节，其形成、沉积和降解贯穿疾病的整个过程［5，22]。Guillozet等［23]对正常人群和阿尔茨海默病患者进行脑组织Aβ和丁酰胆碱酯酶染色，结果显示，正常对照者大脑皮质Aβ染色呈阳性，而丁酰胆碱酯酶染色呈阴性；阿尔茨海默病患者大脑皮质Aβ和丁酰胆碱酯酶染色均呈阳性，表明丁酰胆碱酯酶参与Aβ致病的重要环节，并且出现于神经炎性斑形成前期，参与Aβ沉积自良性至恶性的过程。Layer［24]认为，丁酰胆碱酯酶可以促进阿尔茨海默病患者脑组织神经炎性斑增殖并上调乙酰胆碱酯酶水平，也可以促进神经元和神经胶质细胞增殖。Reid和Darvesh［25]对BChE基因敲除和未敲除的阿尔茨海默病小鼠模型进行脑组织丁酰胆碱酯酶染色，结果显示，BChE基因敲除小鼠大脑皮质丁酰胆碱酯酶染色呈阴性、乙酰胆碱酯酶染色呈阳性；BChE基因敲除组小鼠脑组织Aβ含量较BChE基因未敲除组明显减少（雄性减少70%、雌性减少20%）。此后，他们又对BChE基因敲除和未敲除的阿尔茨海默病模型小鼠进行脑组织Aβ染色，结果显示，BChE基因敲除小鼠海马、杏仁核、丘脑和基底节Aβ沉积明显减少［26]，表明抑制丁酰胆碱酯酶生成可以减少Aβ沉积。因此，阿尔茨海默病发病与进展过程中，增殖的神经胶质细胞可以分泌丁酰胆碱酯酶，且丁酰胆碱酯酶是Aβ沉积导致阿尔茨海默病的重要环节。

三、丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病病理生理学机制中的作用

多项研究结果显示，丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病与进展过程中具有重要的病理生理学机制［6，13，16，27⁃29]。一方面，正常脑组织中丁酰胆碱酯酶表达于神经胶质细胞，主要分布于皮质下；而阿尔茨海默病进展过程中，神经胶质细胞增生、迁移，自皮质下扩展至皮质，其分泌的丁酰胆碱酯酶绝对数量和相对数量增加、活性增强，表达部位扩展至皮质，促使乙酰胆碱分解增加、表达下调，从而引起胆碱能神经递质传递障碍，导致并加重阿尔茨海默病。另一方面，丁酰胆碱酯酶与Aβ相互作用导致阿尔茨海默病发病与进展，丁酰胆碱酯酶出现于神经炎性斑形成前期，介导Aβ沉积，并增加神经炎性斑毒性，参与Aβ致病的重要环节；而Aβ可以损伤胆碱能神经元突触功能，且神经炎性斑周围神经胶质细胞增生、丁酰胆碱酯酶活性增强，二者相互作用促进阿尔茨海默病的发病与进展。

四、丁酰胆碱酯酶抑制剂治疗阿尔茨海默病

随着越来越多的证据表明丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病发病机制中的作用，丁酰胆碱酯酶抑制剂逐渐成为阿尔茨海默病的治疗靶点之一。利斯的明是目前唯一的乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶双重抑制剂。Birks和Grimley［30]进行的Meta分析纳入13项随机对照临床试验，结果显示，与安慰剂相比，利期的明可以改善轻中度阿尔茨海默病患者认知功能和日常生活活动能力。亦有研究显示，利斯的明可以改善阿尔茨海默病患者精神症状［31]。尚待大样本随机对照临床试验证实丁酰胆碱酯酶抑制剂的临床疗效，同时也亟待研发新型药物。

综上所述，越来越多的证据表明丁酰胆碱酯酶在阿尔茨海默病的发病机制中发挥重要作用，但尚待更多基础与临床研究阐明这一机制，有助于揭示阿尔茨海默病的病因和发病机制，为疾病的预防、诊断与治疗提供新的思路。

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