同一家系VHL综合征临床分析及文献复习

汤 凯，李黎明

1.天津医科大学研究生院（天津 300070）

2.天津医科大学总医院泌尿外科（天津 300052）

VHL 综合征是一种遗传性肾癌与肾透明细胞肿瘤相关的综合征。遗传方式是常染色体显性遗传，发病率是1/36 000[1]。本病可与肾肿瘤，肾上腺嗜铬细胞瘤，视网膜血管瘤，中枢神经系统血管母细胞瘤，胰腺囊肿，神经内分泌肿瘤，附睾及阔韧带囊腺瘤并发。我院自2008年8月—2012年4月共收治2名同一家系VHL综合征患者，相关资料整理如下。

1 对象与方法

1.1 临床资料 病例1，男性，50岁。主因间断无痛性肉眼血尿3 d 入院。3 d 前无明显诱因出现无痛间断终末血尿，鲜红色，不伴有血块。无尿频、尿急、尿痛，无发热及腰痛。19年前行脑血管母细胞瘤手术，2年前行附睾囊肿手术。MRI 增强示双肾体积增大，实质内各见多个大小不等的等T1 稍长T2 信号结节和肿块，增强后明显不均匀强化，呈速升速降型，另于双肾实质内见多发圆形短或长T1 长T2 信号影，增强后未见强化。胰腺实质内见多发大小不等长T1 长T2 信号影，边界清晰，增强后未见强化，主胰管无扩张（图1）。入院CREA 82 μmol/L。

图1 MRI双肾体积增大，实质内各见多个大小不等的等T1稍长T2信号结节和肿块，增强后明显不均匀强化，另于双肾实质内见多发圆形短或长T1长T2信号影，增强后未见强化

病例2，男性，34岁。主因纳差、腹泻、皮肤黄染半月入院。半月前无明显诱因出现纳差、腹泻、皮肤及黏膜黄染，尿呈茶色，大便呈陶土样。于入院前14年及12年前分别行2 次脑血管母细胞瘤手术。全身皮肤、黏膜及巩膜黄染，周身浅表淋巴结未触及肿大。右侧附睾可及一囊性肿物，大小约1 cm。CT强化示胰头区富血供结节，大小约2.2 cm×2.9 cm，胰腺内可见多发类圆形低密度影，边缘清晰，无强化。双肾形态不规整，可见多发类圆形低密度影，未见确切强化。双肾另可见多发类圆形混杂密度影。左肾者较大，最大截面约4.9 cm×3.7 cm，边界清晰，增强检查实性部分可见明显强化（图2）。CREA 82μmol/L，ALT 207 U/L，AST 227 U/L，GGT 1140 U/L，铁蛋白＞2000 ng/mL，甲胎蛋白、癌胚抗原、糖链抗原19-9正常。

图2 CT强化双肾形态不规整，可见多发类圆形低密度影，未见确切强化。双肾另可见多发类圆形混杂密度影

1.2 方法 例1 行左肾癌根治术，右肾癌部分切除术，右肾囊肿去顶术。右肾切除标本4块。例2肿瘤累及多器官，无法手术，行对症保肝退黄治疗，行观察等待，定期复查。

2 结果

2.1 临床结果 例1术后病理为肾透明细胞性肾癌（图3）。CREA 203 μmol/L，行对症治疗后恢复正常。出院后随访，术后1年起行透析治疗，术后2年死亡。例2出院后随访4个月，黄疸症状减轻明显，未及腰痛，腹部肿块，肉眼血尿，生命体征平稳。

图3 术后病理：HE染色，100倍，肾透明细胞性肾细胞癌

2.2 家系分析 例1与例2为同一家系（图4）。 例1兄妹共9人，其中包括例2的母亲在内共6人患病，患病年龄范围18～52岁，均于52岁前死亡。

图4 VHL综合征家系图

3 讨论

3.1 VHL 综合征的相关特点 1964年，Melmon 和Rosen首次将中枢神经系统血管母细胞瘤合并肾脏或胰腺囊肿、嗜铬细胞瘤、肾癌以及外皮囊腺瘤等疾病正式命名为VHL（Von Hippel-Lindau）综合征，它是一种遗传性肿瘤综合征与多器官系统的复杂表现。相关的VHL 疾病的表现包括视网膜血管瘤（27.8%），中枢神经系统血管母细胞瘤（50.0%），肾囊肿与癌（55.6%），胰腺囊肿（38.9%）。最常见的死亡原因是中枢神经系统血管母细胞瘤或肾癌[2]。它是一种遗传性癌症综合征，VHL基因突变负责缺氧诱导因子（hypoxia-inducible transcription factor，HIF）转录复合物的蛋白降解。在缺氧情况下，缺氧诱导转录复杂的促进生长因子，如血管内皮生长因子，血小板衍生生长因子（platelet derived growth factor,PDGF），促红细胞生成素表达[3]。VHL 疾病的基因突变，发现在60%～85%的散发性肾癌。VHL 病相关肿瘤经研究发现，有一致的3 号染色体短臂的损失[4]。

3.2 VHL 综合征的诊断 本病诊断主要依靠临床表现、影像学表现及家族遗传病史。中枢神经系统的血管母细胞瘤主要表现为囊性，但有一实质性腔内壁结节，增强CT 或MRI 扫描壁结节有明显强化[5]。发现中枢神经系统血管母细胞瘤时，应注意对其他器官进行检查，以排除VHL。以下三个标准为VHL病的诊断标准：⑴中枢神经系统（通常是在小脑）⑵一个或多个血管母细胞瘤的存在内脏病变（如肾脏，胰腺肿瘤/囊肿）⑶家族发病[6]。本文该家系两名患者从影像学表现、多器官受累情况、术后病理等方面，均可以诊断为VHL综合征。

3.3 VHL 综合征的治疗 对于VHL 综合征的治疗方式，现在各文献仍有争议。美国国家肿瘤研究所1988—2001年间行一期手术治疗的14 例男性和15例女性VHL 综合征患者，患者均同期实行肾上腺，肾或胰等2 个或2 个以上的器官的外科手术（平均2.4 个），其中4 例为腹腔镜手术，无患者术中死亡，并发症发生率为38%。平均随访时间21 个月（5～151 个月），8 例患者肾肿瘤复发，需进一步手术治疗。但未发现肾上腺或胰腺的肿瘤复发患者。由此可以考虑到，VHL 患者在完善相关的术前检查后，进行一期的多器官肿瘤切除是可行的。

由于肿瘤性质决定。肿瘤生长较慢，许多文献提到对于VHL 综合征较小的肿瘤治疗可以选择观察等待，即如本文例2 所选择的治疗方法。每至少半年复查CT 平扫及强化。当最大瘤体直径≥3 cm考虑行手术切除[7]。除手术外，以射频消融和冷冻消融为代表的能量切除疗法也是一个不错的选择。VHL 综合征患者的肾细胞癌具有易复发及转移的特点，且为多发及双侧。所以这种能量切除疗法在保留肾单位的基础上，既处理了肿瘤病灶又保留了肾功能，不仅能够保证生活质量，而且还可以降低手术的风险及各种并发症[8]。但其使用条件和范围还有待进一步的研究证实。

VHL综合征具有多中心性、多肿瘤性和家族遗传性特点，如果在临床工作中发现有中枢神经系统血管母细胞瘤或腹腔多发肿瘤，应该考虑到本病可能，进而完善相关影像学及基因学检查，做到早期诊断，及时治疗，提高治愈率，延长病人生存期。

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