自拟肠神方预防奥沙利铂慢性周围神经毒性临床观察

景 晶 徐国暑 孙大兴 浙江省立同德医院 杭州 310012

自拟肠神方预防奥沙利铂慢性周围神经毒性临床观察

景 晶 徐国暑 孙大兴 浙江省立同德医院 杭州 310012

目的：观察自拟肠神方预防奥沙利铂慢性周围神经毒性的临床疗效。方法：选取病理明确，接受姑息性化疗（mFOLFOX6）的晚期结肠癌患者64例，随机分为治疗组42例，化疗联合肠神方内服外洗；对照组22例，化疗联合钙镁合剂治疗。疗程结束后评估周围神经毒性和疗效，并检测周围感觉神经传导速度和动作电位波幅。结果：10个周期化疗后，两组各级周围神经毒性发生率差异有统计学意义（P＜0.05），且治疗组感觉神经传导速度和动作电位波幅的下降程度明显小于对照组（P＜0.01）。两组肿瘤治疗效果无明显差异（P＞0.05）。结论：肠神方内服外洗可以有效预防奥沙利铂引起的慢性周围神经毒性，对周围感觉神经功能有一定的保护作用，并且不影响化疗效果。

慢性周围神经毒性 奥沙利铂 自拟肠神方

奥沙利铂作为基础的化疗方案广泛应用于胃肠道肿瘤，并显示显著的疗效。但是奥沙利铂慢性周围神经毒性发生率较高，并成为其最具特征性的副反应。慢性周围神经毒性多呈剂量限制性和依赖性，部分患者长时间无法恢复而严重影响生活质量。如何预防和治疗奥沙利铂引起的慢性周围神经毒性，已引起临床医生的极大关注。目前尚无明确有效的预防和治疗措施[1]。笔者自2010年10月—2012年10月应用肠神方内服外洗预防奥沙利铂周围神经毒性，取得一定疗效，现报道如下。

1 临床资料

选取病理明确的晚期结肠癌患者64例，均有可评价病灶。采取数字表法以2:1随机分为治疗组42例，男23例，女19例，年龄36～65岁，平均（52.67± 6.56）岁；ECOG评分：0分15例，1分19例，2分8例；肝转移26例，肺转移15例，骨转移6例。对照组22例，男13例，女9例，年龄33～64岁，平均（53.88± 5.99）岁；ECOG评分：0分9例，1分8例，2分5例；肝转移14例，肺转移10例，骨转移4例。所有患者既往均未接受过化疗，无高钙血症、糖尿病、腰骶神经根及颈椎病等合并症，ECOG评分＜3分，无化疗禁忌症。两组基本特征差异无统计学意义（P＞0.05）。

2 方 法

2.1 治疗方法 两组均采用mFOLFOX6方案化疗。奥沙利铂85mg/m2，静脉滴注2h，第1天；四氢叶酸400mg/m2，静脉滴注2h，第1天；氟尿嘧啶400mg/m2静脉注射，第1天；氟尿嘧啶1 200mg/m2/d×2，持续静脉输注，共46～48h。每2周为1个周期。

对照组在奥沙利铂滴注前，给予10%葡萄糖酸钙10mL和25%硫酸镁4mL，分别溶于10%葡萄糖20mL缓慢静脉注射，连用2天。

治疗组联合肠神方治疗。肠神方1（内服）组成：党参、白术、熟地、当归、枳壳、黄精、女贞子、枸杞子、菟丝子、牛膝各12g，茯苓30g，甘草3g，1天1剂，早晚饭后1h分次温服。肠神方2（外洗）组成：甘草15g，赤芍、牡丹皮各30g，当归20g，络石藤、老鹳草各30g，银花20g，桂枝15g，细辛6g。外洗方法：将中药常规煎煮后，去渣，取汁2 000mL，用温度计测量温度为37℃左右，倒入盆器中，患者将双足或者双手放入浴盆内，药液必须漫过手腕或脚踝，浸泡20～30min后用37℃左右的清水清洗双足或双手，用毛巾擦干，1天1次。肠神方2化疗第1周外洗，肠神方1化疗第2周服用，2周为1个疗程。

2.2 观察指标 两组均于化疗前和5个化疗周期结束后2周检测正中神经、尺神经和腓神经的感觉神经传导速度（SCV）和动作电位波幅（A-SNAP）。

2.3 统计学方法 应用SPSS16.0软件，有序计数资料采用秩和检验，无序计数资料采用χ2检验，计量资料以均数±标准差表示，采用t检验。

3 结果

3.1 疗效标准 ①周围神经毒性评价标准：按照奥沙利铂Levi专用感觉神经毒性分级标准评定。0级：无症状；1级：感觉异常或感觉迟钝，1周内可完全消退；2级：感觉异常或感觉迟钝，21天内可完全消退；3级：感觉异常或感觉迟钝，21天内不能完全消退；4级：感觉异常或感觉迟钝，伴有功能障碍。②肿瘤疗效评价标准：按照RECIST1.1标准。CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD：疾病稳定；PD：疾病进展。

3.2 两组周围神经毒性分级比较 治疗组中6例疾病进展，2例未按研究要求用药，对照组4例疾病进展，未予统计。5个周期后治疗组和对照组周围神经毒性发生率分别为70.6%和83.3%，各级周围神经毒性发生率差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。10个周期后治疗组和对照组周围神经毒性发生率分别为85.3%和94.4%，各级周围神经毒性发生率差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

3.3 两组感觉神经传导速度和动作电位波幅比较

两组治疗前左侧正中神经、左侧尺神经和右侧腓神经的感觉神经传导速度和动作电位波幅比较差异无统计学意义（P＞0.05），而10个周期化疗后治疗组3条感觉神经的传导速度和动作电位波幅下降幅度明显小于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01），见表3～5。

表3 两组化疗前和10个周期后感觉神经传导速度（±s） m/s

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.01

组别治疗组对照组治疗前治疗后治疗前治疗后左侧正中神经58.12±3.95 43.35±4.43*△57.94±3.55 38.44±3.82*左侧尺神经57.44±3.78 44.29±4.02*△55.16±2.88 35.02±3.67*右侧腓神经56.50±4.02 45.82±3.29*△56.22±3.00 39.83±3.45* n 34 18

表4 两组化疗前和10个周期后感觉神经动作电位波幅比较（±s） μV

注：与治疗前比较，*P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.01

表5 两组化疗前和10个周期后感觉神经传导速度和动作电位波幅差值（±s）

注：与对照组比较，△P＜0.01

组别治疗组对照组SCV差值/（m/s）14.77±5.57△19.50±5.38 A-SNAP差值/（μV）10.90±4.28△13.61±4.26 SCV差值/（m/s）13.15±5.86△20.14±4.84 n 34 18 A-SNAP差值/（μV）11.11±4.19△13.99±3.85 SCV差值/（m/s）11.62±5.69△18.34±4.39 A-SNAP差值/（μV）11.24±4.41△15.63±3.83左侧正中神经 左侧尺神经 右侧腓神经

3.4 两组肿瘤疗效比较 治疗组42例有2例未按要求服药予剔除，40例中CR 2例，PR 21例，SD 11例，PD 6例；对照组22例中CR 1例，PR 11例，SD 7例，PD 4例。两组疗效比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

4 讨 论

奥沙利铂是继顺铂和卡铂之后的第3代铂类抗癌药物，它以1，2-二氨环已烷基团取代了顺铂的氨基，较顺铂有更强的细胞毒作用，但与顺铂无交叉耐药，对于胃肠道肿瘤疗效突出，在卵巢癌和非霍奇金淋巴瘤的治疗上也有一定的效果，是一种目前应用最为广泛的化疗药物之一。但其特征性的周围神经毒性严重影响患者的生活质量和治疗疗程。奥沙利铂累积性周围神经毒性，表现为四肢末端感觉异常和迟钝，甚至疼痛，发生率高达90%，且部分持续时间较长，出现感觉神经动作电位幅度的降低和感觉神经传导速度减慢[2-3]。一般认为奥沙利铂可以干扰DNA合成，并产生自由基引起神经元凋亡，从而导致了慢性周围神经毒性。但慢性周围神经毒性具体机制仍未明了，可能与轴突神经病变有关：由于长期的钠离子通道兴奋性提高导致细胞应激性升高引起神经细胞损伤；或是背根神经节受损；研究表明铂类会影响背根神经节，该部位富含感觉神经元，且无血脑屏障保护，易受到影响[4]。

部分学者对奥沙利铂周围神经毒性做了一定的研究，预防性用药如氨磷汀、神经生长因子、抗氧化剂等均未获得确切疗效。尽管Gamelin等[5]在2004年首次报道联合应用钙镁离子能降低奥沙利铂相关的神经病变，但后续的研究结果一直存有争议，特别是CONCEPT作为一项有影响力的Ⅲ期随机对照研究，由于试验的阴性结果而提前终止，从而间接导致了其他研究的过早终止。目前西医预防奥沙利铂慢性周围神经毒性钙镁合剂的证据相对较多，也不影响治疗效果。故本研究用钙镁合剂作为对照组。

奥沙利铂所致的慢性外周神经毒性临床表现为感觉异常、感觉障碍，甚或功能障碍，属中医“不仁”、“麻木”、“痿证”、“痹证”、“血痹”等范畴。《内经·痹论》云：“其不痛不仁者，病久入深，荣卫之行涩，经络时疏，故不痛，皮肤不营，故为不仁。”汪机《医学原理》曰：“有气虚不能导血荣养筋脉而作麻木者，有因血虚无以荣养筋肉，以致经隧涩而作麻木者”。其基本病机是正虚毒滞，正虚主要指脾肾亏虚。脾胃为后天之本，气血生化之源，脾在体合肌肉、主四肢。化疗药物多为阴寒有毒之品，戕害机体，损伤脾胃，气血生化乏源，脾不能为胃行其津液，四肢不得禀水谷之气，气日以衰，脉道不利，则疼痛麻木；肾为先天之本，肾藏精，精能化气生血，久病及肾，肾虚精亏，化源更乏，四末气血充荣不利，复夹药毒流注，脉络痹阻，则麻木不仁，不通则痛，甚或痿废不用。为此我们自拟肠神系列方，采取内服外洗，内服以健脾补肾，养血活血，外洗以通阳活血，清热化毒。

肠神方1，选用党参健脾补中，熟地滋肾填精，共为君药；白术苦温，健脾燥湿；茯苓甘淡，渗湿健脾，与白术合用，更增健脾除湿之力而促运化；当归补血行血；黄精滋肾填精，兼益脾胃，共为臣药；佐以枳壳理气宽中，消痞散积，同时助补药消化吸收，以防滋腻碍胃。牛膝活血通经，兼能补肝肾、强筋骨，配当归以助活血通经，除挛强筋；女贞子、枸杞子补肾养肝，益其精血；菟丝子滋养肝肾，温助脾胃；甘草为使，调和诸药解毒。该方重在扶正，脾肾同补，切中该病“脾肾亏虚、正虚毒滞”的病机，诸药配合，共奏健脾益肾、养血活血之功。

肠神方2，选用银花、甘草清热解毒；赤芍、丹皮、当归养血行血，凉血活血；络石藤、老鹳草祛风除湿，通络解毒；桂枝、细辛通阳散寒，温经通络。诸药配合，重在祛邪解毒，通阳活血，使毒热散，血运通，结肿自消。

目前已有报道多以益气健脾通络，补气活血化瘀通络，温通解毒，柔肝养血等中医治法以及针刺治疗[6-9]，而多数报道均为单一治疗，采用中药内服外洗结合的研究报道极少。孙伟芬等[10]采用补阳还五汤浸洗治疗奥沙利铂所致的周围神经毒性，以甲钴胺为对照，发现治疗组能明显改善正中神经和腓神经的SCV值，其治疗组SCV平均值分别为（41.5±4.91）m/s和（39.7±5.62）m/s，而本次研究治疗组分别为（43.35± 4.43）m/s和（45.82±3.29）m/s，结果相对较好，也可能对方为治疗性用药，而本次研究为预防性用药所致。奥沙利铂引起的慢性周围神经毒性发生率较高，预防用药可能会起到更好的效果。林岩等[11]用益气活血中药复方对奥沙利铂周围神经毒性进行干预，6个周期奥沙利铂化疗后，治疗组周围神经毒性发生率68.8%，而对照组则为86.4%。我们观察到5个周期后治疗组和对照组周围神经毒性发生率分别为70.6%和83.3%，虽然差异没有统计学意义，但与其结果基本相近，10个周期后周围神经毒性发生率分别为85.3%和94.4%，差异有统计学意义（P＜0.05）。很少有中医研究观察到奥沙利铂的累积剂量超过800mg/m2时的疗效，本组结果体现了肠神方在预防上的优势。

本研究观察到两组奥沙利铂累计剂量达425mg/ m2时，虽各级神经毒性发生率差异无统计学意义，但在治疗组仍看到一定的减少性趋势，可能由于奥沙利铂累计剂量较低，慢性周围神经毒性还不明显，或是需要再扩大样本进行比较。而当奥沙利铂累计剂量大于800mg/m2时，肠神方内服外洗较钙镁合剂能有效降低奥沙利铂的慢性周围神经毒性的发生率（P＜0.05），减少周围感觉神经动作电位波幅和传导速度的下降幅度（P＜0.01），保护周围感觉神经的电生理功能。同时治疗组的疗效和对照组无明显差异，说明肠神方不影响化疗效果。肠神方在预防化疗药物引起的周围神经毒性方面值得进一步推广。

［1］Sherry W，Debra B，Lisa K，et al.Chemo-therapy-induced peripheral neuropathy:prevention and treatment strategies［J］.European journal of cancer，2008，44（11）：1507-1515.

［2］Argyriou Andreas A，Polychronopoulos Panagiotis，Iconomou Gregoris，et al.Incidence and characteristics of peripheral neuropathy during oxaliplatin-based chemotherapy for metastaticcoloncancer［J］.Actaoncologica，2007，46（8）：1131-1137.

［3］Argyriou Andreas A，Polychronopoulos Panagiotis，Iconomou Gregoris，et al.A review on oxaliplatin-induced peripheral nerve damage［J］.Cancer treatment reviews，2008，34（4）：368-377.

［4］Velasco R，Bruna J.Chemotherapy-induced peripheral neuropathy：an unresolved Issue［J］.Neurologia，2010，25（2）：116-131.

［5］Gamelin L，Boisdron-Celle M，Delva R，et al.Prevention of oxaliplatin-related neurotoxicity by calcium and magnesium infusions:a retrospective study of 161 patients receiving oxaliplatin combined with 5-Fluorouracil and leucovorin foradvanced colorectalcancer［J］.Clinicalcancer research，2004，10（12Pt1）：4055-4061.

［6］张健，李令庭，刘晓燕.益气健脾通络法治疗化疗药物所致周围神经毒性的临床观察［J］.新中医，2010，42（8）：73-74.

［7］黄欣，钱垠，朱翔.柔肝养血法治疗肠癌化疗致周围神经病变32例临床观察［J］.江苏中医药，2010，42（4）：37-38.

［8］蒋太生，王晓庆，徐行，等.甘桂龙牡胶囊防治奥沙利铂神经毒性29例［J］.陕西中医，2010，31（1）：13-15.

［9］张金波.柏川熏洗液手足浸泡对奥沙利铂所致外周神经毒性治疗作用的观察［J］.山东医药，2012，52（26）：57-58.

［10］孙伟芬，李晓峰，张旭岗，等.补阳还五汤浸洗治疗化疗致周围神经病变30例［J］.福建中医药大学学报，2010，20（5）：8-9.

［10］林岩，许尤琪，丁蓉，等.中药复方对奥沙利铂神经毒性的干预作用观察［J］.中国癌症防治杂志，2009，1（4）：333-334.

修回日期：2013-05-29

Self-designed Changshen Prescription In Prevention from Peripheral Neurotoxicity Caused by Oxaliplation

JING Jing，XU Guoshu，SUN Daxing.Zhejiang Tongde Hospital，Hangzhou（310012），China

Objective：To observe the therapeutic effect of self-designed Changshen prescription in the treatment of peripheral neurotoxicity caused by oxaliplation.Methods：Sixty-four patients with colon cancer at the end stage confirmed by pathology were randomly divided into control（22 patients）and Changshen（42 patients）groups.All patients

palliative chemotherapy with mFOLFOX6R.Patients in the Changshen group was administered Changshen prescription orally and externally in addition and patients in the control group were given plus Ca/Mg infusion.Nerve toxicity and therapeutic effect was evaluated and peripheral sensory nerve conduction velocity（SCV）and action potential（SNAP）were tested in both groups after the full treatment.Results：After 10 cycles of chemotherapy，the patient in the Changshen group had an incidence of 85.3%of neurotoxicity，significantly lower than that of the control group（94.4%，P＜0.05），and they also had a smaller reduction in SCV and SNAP（P＜0.01）.The therapeutic effect did not differ between the two groups（P＞0.05）.Conclusion：Applying Changshen prescription both orally and externally can effectively prevent patients from chronic peripheral neurotoxicity caused by oxaliplation and have protective effect on sensory nerve function，with the same anti-tumor effect as Ca/Mg infusion has.

peripheral neurotoxicity oxaliplation self-designed Changshen prescription

2013-04-18