小肝癌的临床诊断与个体化治疗

胡夏荣， 俞武生， 卢春丽， 吴志明， 卢焕全， 尹永硕， 黄兆伦， 叶镇彭， 王在国

随着影像技术的迅速发展，甲胎蛋白(AFP)和B超检查在体检中的普及，小肝癌的发现率和切除率逐年提高，小肝癌5和10年生存率已高达65%和46%[1]。但原发性肝癌多伴有不同程度的肝硬化，部分患者不能耐受大范围的手术切除，选择合理的治疗方案是小肝癌治疗的关键和难点。同时，肝硬化结节会使肿瘤部位较深的小肝癌术中定位困难，而影像检查的分辨率提高，使较小的良性实质性占位病变发现率增加，这与部分小肝癌难以区分。因此，小肝癌的准确诊断对治疗方案的选择尤为重要。本文总结2007年1月至2009年1月我院诊治的53例小肝癌的临床病理资料，探讨小肝癌的诊治原则。

1 资料和方法

1.1 临床资料 2007年1月至2009年1月我院共诊治小肝癌(单发肿瘤直径≤3 cm)53例，其中男41例，女12例，年龄23～82岁，中位年龄51岁。乙肝病毒表面抗原(HBsAg)阳性44例(83.0%)；血清甲胎蛋白(AFP)<25 μg/L 14例，25～200 μg/L 24例，>200μg/L 15例；Child-Pugh肝功能分级：A级19例，B级27例，C级7例。

1.2 诊断方法 采用实验室检查(AFP、CEA、CA199)，影像学检查(B超/超声造影、CT/MRI)及有创伤性检查(DSA、碘油CT、穿刺活检或剖腹探查)诊断肝脏病变的性质。常多种方法联用，先采用无创性方法，如无法确诊则采用有创方法。

1.3 治疗方法 (1)手术切除组：共35例(其中2例原接受射频消融治疗，因肿瘤较小且位置靠近膈顶，定位不准确而未毁损肿瘤者后转手术切除)，均采用不规则性肝肿瘤切除术。手术指征为肿瘤位于肝表面或位置较浅，肝储备功能较好(Child-Pugh B级以上，无明显门静脉高压)、全身情况能耐受手术，无严重心、脑、肺、肾合并症。(2)局部微创治疗组：共18例，其中14例符合原发性肝癌的临床诊断标准，4例经穿刺活检后病理确诊为肝细胞癌。射频融消术(RFA)13例、无水酒精注射术(PEI)3例，两种方法为经皮或开腹状态下，在CT、B超定位后，射频针或肝穿针穿刺进入肿瘤，进行毁损消融或将95%乙醇注入肿瘤内。常用于肝储备功能差、肿瘤位置深而手术不易达到者或有手术禁忌者。肝动脉化疗栓塞术(TACE)2例，采用Seldinger法经股动脉穿刺插管，注入超液态碘油栓塞，此法用于常规检查方法(B超、CT及MRI)难以确认肿瘤位置及性质的病例。

所有患者均行辅助治疗，包括维护、改善肝功能，使用干扰素提高机体免疫力；长期口服拉米夫定等抗病毒药。

1.4 随访 门诊随访血清AFP水平、B超、CT等。当怀疑复发时，即进行增强CT扫描和(或)肝动脉造影以明确诊断。本组随访至2012年1月，随访率100%，随访时间2～60个月，中位随访时间42个月。

1.5 统计学方法 运用SPSS13.0软件进行统计分析。采用Kaplan-Meier生存分析法计算生存率和复发率，生存曲线的比较应用Log-rank法，率的比较采用χ2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 诊断结果 仅有8例以上腹隐痛、食欲不振、纳差等非特异性症状就诊，占15.1%。5例因合并脾肿大并明显脾功能亢进及食管胃底重度静脉曲张呕血检出，其余均为体检时发现。15例患者初诊时血清AFP >200 μg/L，仅占28.3%，血清AFP为阴性或低滴度阳性(AFP≤200 μg/L)的小肝癌为38例，占71.7%。53例中3例误诊为肝血管瘤，1例误诊为肝脓肿，1例误诊为局灶性结节状增生(FNH)；其中4例AFP+B超/CT随访1年后肿瘤增大并于手术切除后病理确诊。6例性质未明手术切除后病理确诊。初诊的准确率为79.2%。

2.2 治疗结果 手术切除35例，其中肝右叶肿瘤切除23例，肝左叶肿瘤切除9例，肝尾状叶肿瘤切除3例，其中5例同时行脾切除+贲门周围血管离断术。术中发现29例伴有肝硬化，占82.9%。6例术中阻断第一肝门，每次阻断时间均<10 min，其余未阻断肝门。因位置较深而术中无法扪及的肿瘤，采用术中B超定位15例；3例因B超不能显示病灶者再结合CT/MRI定位肝肿瘤。术后病理30例为肝细胞癌，5例为胆管细胞癌。2例手术切除患者术后2个月内死亡，死因是上消化道大出血及肝功能衰竭，余无严重并发症。微创治疗18例：射频消融13例，无水酒精注射术3例，肝动脉化疗栓塞术2例，均未发生围手术期死亡、肝衰竭及消化道出血等严重并发症。

2.3 复发率与生存率 35例手术切除者术后3年生存率为75.2%，成功完成微创治疗的18例患者3年生存率为71.3%，两组无显著差异(P=0.336)；手术切除者术后1、2、3年复发率分别为13.3%、24.5%、37.1%，微创治疗者3年复发率分别为17.4%、31.8%、41.6%，差异也无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨论

传统观点认为小肝癌是指直径≤5 cm的肿瘤，但大量的病理资料结果证实：3 cm以内的小肝癌以非侵袭性生长为主，其侵犯的距离极少超过2 cm，癌细胞分化程度高，大多有包膜，很少见癌栓和卫星灶，治疗后生存率高、复发率低。>3 cm的小肝癌癌栓及播散结节发生率都较高，预后相对较差。因此，小肝癌以≤3 cm来划分对指导临床治疗和判断预后具有重要意义。小肝癌患者大都合并肝硬化，因此，准确诊断、定位及合理的治疗方案选择对其预后有重要意义。

3.1 小肝癌的诊断 血清AFP水平是目前诊断肝癌敏感性和特异性最佳指标之一，研究发现其诊断肝癌的敏感性和特异性可达70%和89%[2]。然而，血清AFP对小肝癌的诊断率却较低，大量临床随访观察发现，小肝癌的AFP阳性率仅25%[3]，AFP阴性或低滴度阳性的小肝癌与肝硬化结节、血管瘤、炎性假瘤、局灶增生结节(FNH)、血管平滑肌脂肪瘤(AML)等肝脏良性病变在影像学上难以辨别。本组53例患者中，血清AFP阴性或低滴度阳性者占71.7%，而血清AFP明显阳性，并用于诊断的仅占28.3%，因此血清AFP阴性或低滴度阳性并不能排除小肝癌。本组有3例误诊为肝血管瘤，1例误诊为肝脓肿，1例误诊为FNH，6例为切除后病理确诊，可见，小肝癌误诊率较大肝癌多，诊断中应注意基础肝脏疾病情况。

在我国，高达80%～85%的肝癌与肝炎病毒感染有关，肝癌合并肝炎后肝硬化者达80%以上，且已证实肝炎病毒不仅诱导肿瘤的发生，而且促进肝癌的转移和复发[4]。本组35例手术切除患者中，病理检查发现29例伴有不同程度的肝硬化，约占82.9%，全组患者HBsAg阳性占83.0%(44/53)，提示乙肝背景对小肝癌诊断有重要意义。

多种影像学手段的联合应用在小肝癌诊断中也颇具价值。目前临床应用最多的是B超、CT、DSA及碘油CT。超声、超声造影及多层螺旋CT对小肝癌的检出率分别为82.9%、97.1%及97.1%[10]。DSA及碘油CT对肝癌的分辨率也较高，但属有创性检查，不应作为常规使用。由于不同影像学技术对肝脏病变的显示各有优劣，单一影像学检查常会漏诊。本组1例患者在外院B超诊断为肿瘤直径1 cm的血管瘤，2年后在我院复查时肿瘤直径已增至3 cm，手术切除后病理诊断为肝细胞癌。因此，以多种影像学手段互补对小肝癌的确诊极其重要，且对于病变显示不清且不宜手术，需经肝动脉碘油栓塞治疗者，影像学检查具有诊断与治疗的双重作用。

对初诊难以确诊的病例，应行AFP+B超/CT为主的密切随访。本组2例误诊为血管瘤者初诊时AFP阴性，经严密随访AFP，得以确诊和及时治疗。另1例误诊为血管瘤患者，因未予随访，至腹部疼痛后才再次就诊，失去了早期治愈的机会。本组中6例初诊时肿瘤性质未明患者，因均有乙肝背景，高度怀疑而行剖腹探查术，术后病理证实为肝癌。

3.2 小肝癌的定位 手术中位置较深的小肝癌在肝硬化结节干扰下常难以精确定位。术中超声对深部小肝癌不仅定位准确，还能发现术前未发现的病灶，可防止多中心起源的肝癌子灶残留[6]。本组35例手术患者中，15例成功应用术中B超精确探查肿瘤，并依此确定手术切缘。另有3例因B超不能显示病灶，术中体内标志结合CT/MRI测量肝肿瘤位置的方法进行三维定位，即从CT/MRI片中测量肿瘤与肝脏膈顶的距离，与脊柱或肝脏两侧切面的距离，以及距肝包膜的深度，三线交点即为肿瘤所在的位置。肿瘤精确定位的前提是熟悉肝脏的立体解剖和各种影像学知识，但无论何种先进的影像学检查均不能完全取代术中仔细的全肝探查。

3.3 小肝癌治疗方案的合理选择 临床治疗中手术切除仍是小肝癌治疗的主要方法，小肝癌术后能获得长期的生存，Zhou等[7]报道小肝癌切除术后1、3、5、10年生存率分别为91%、77%、65%、46%，但手术切除后5年复发率也达43.5%。本组患者手术切除后3年生存率达75.2%，但复发率也达37.1%，微创治疗患者的复发率稍高，但与切除组比差异无统计学意义，考虑可能与随访时间短、病例数不充足有关。

手术方式的选择应以肝段以下的不规则切除为宜，因为小肝癌的复发以肝内多发为主，即多中心来源，即使扩大切除也难以避免肝内复发。Shi等[8]报道小肝癌距肿瘤边缘6 cm处仍见有微小转移灶，说明单纯依靠扩大切除范围，也难以确保完全消灭残留的肿瘤细胞。Dahiya等[9]比较259例窄切缘和114例宽切缘切除的小肝癌患者的生存率和复发率，均无明显差异，对预后影响的主要因素为肝硬化的程度。本组手术切除患者中，有2例术后死于门脉高压所致的上消化道大出血和肝功能衰竭，而并非死于肿瘤本身，说明肝功能状态等因素决定肝癌手术方式的选择，合理掌握肝切除量是提高手术切除率、减少术后并发症、降低手术死亡率的关键。

尽管肝切除至今仍被认为是小肝癌治疗的主要治疗方式，但部分患者不适合外科手术切除。有效的、非手术的微创治疗有多种，近年来，以RFA、TACE和PEI为代表的微创治疗已成为小肝癌非手术治疗的主要模式，尤以RFA最为常用。Chen等[10]将180例小肝癌随机分入手术组和RFA组，发现RFA组和肝切除组1、3、4年总生存率分别为95.8%、71.4%、67.9%及93.3%、73.4%、64.0%，而无瘤生存率分别为85.9%、64.1%、46.4%及86.6%、69.0%、51.6%，两组患者的疗效无明显差异。Liu等[11]Meta分析也发现小肝癌RFA与手术切除的生存率无明显差异。但日本的一项7 185例的全国性研究报道支持3 cm以下小肝癌进行手术切除，其理由是复发率较RFA更低，虽两组总生存率无差异，但可能由于随访时间短所致(中位时间仅10.4月)[12]。本组手术切除和微创治疗两组的生存率和复发率差异均无统计学意义，但手术切除患者的术后复发率有更低的趋势，如扩大样本量和延长随访时间，结果可能会更可靠，况且本组中2例行射频治疗时超声下因定位不准，没有完全毁损肿瘤。因此，手术切除应作为小肝癌的首选方案，而对于肝功能储备欠佳(Child-Pugh B级及以上)的小肝癌需根据肝硬化程度、全身情况选择肝切除或局部微创治疗。总之，多种方法综合运用及个体化治疗是小肝癌治疗的根本原则。

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