胎儿早中孕超声软指标与染色体异常的新进展

杨水华(综述)，田晓先(审校)

(广西壮族自治区妇幼保健院超声科，南宁530003)

新生儿中有0.1%～0.2%存在染色体异常，较常见的染色体异常有21-三体、18-三体、13-三体、Turner综合征［1］，它们常表现为多器官畸形，但有相当部分仅表现微小异常。产前超声不能直接观察到胎儿染色体异常，但可以提示明显的结构畸形及超声软指标，早孕或中孕超声软指标阳性可能更早提示胎儿染色体异常。

Vintzileos等［2］研究表明存在单个特别是多个超声软指标的胎儿染色体异常明显高于正常胎儿，有高危因数的孕妇超声软指标阴性其胎儿患染色体异常的风险明显减少，患21-三体综合征的风险降低了60%～80%。以下讨论超声软指标与染色体的风险关系。

1 颈项透明层

颈项透明层(nuchaltranslucency，NT)系由Nicolaides等［3］提出，是指颈后部皮下组织内液体聚集的厚度，在超声图像上表现为颈后皮肤高回声带与深部软组织高回声带之间的无回声区。一般认为NT≥3 mm为异常标准，NT的检查孕周为11～14周，淋巴管发育迟缓、心脏畸形及染色体异常是引起NT增厚的常见原因，目前认为NT是预测染色体异常敏感性和特异性最高的软指标。Hyett等［4］认为NT厚度为3、4、5和≥6 mm 的胎儿，患染色体三体(21-三体、18-三体、13-三体)的危险性分别比单纯孕妇年龄危险性高3倍、18倍、28倍及36倍;Said等［5］研究指出，NT增厚是产前筛查21-三体的最可靠的超声软指标，检出率达75%，并可筛出约90%的18-三体、13-三体及Turner综合征，但也有报道显示除染色体异常外，80%～90%NT增厚的胎儿最终为健康新生儿［6］。

2 颈部皮肤皱褶

颈部皮肤皱褶(nuchalskinfoldthick，NF)是指孕15～23周胎儿颈后皮肤厚度，目前国内外普遍认为孕15～18周NF≥5 mm或孕18～23周≥6 mm为异常。NF增厚与染色体异常密切相关，Smith-Bindman等［7］发现中孕期NF增厚是21-三体最可靠的软指标，其发生21-三体风险较正常胎儿增加17倍，但作为一项筛查方法其敏感性较低;而Tamsel等［8］认为中孕期NF≥6 mm时胎儿21-三体阳性预测值很高，应行侵入性检查。

3 脉络膜囊肿

脉络膜囊肿超声表现为侧脑室脉络膜丛液性暗区，囊内为脑脊液，1%～2%的胎儿可检测出脉络膜囊肿，但90%以上的脉络膜囊肿在妊娠26周后消失仅少数进行性增大［9］。Gupta等［10］认为超声检出单一脉络丛囊肿时，胎儿发生18-三体的危险性增加9倍，当合并其他异常时，其染色体异常概率明显增高。Hurt等［11］研究认为，18-三体胎儿单纯脉络膜囊肿发生率约为30%。Smith-Bindman等［7］对374例单纯脉络膜囊肿的胎儿行Metaanalyses仅发现1例18-三体，其风险未超过200:1的羊膜穿刺胎儿流产率和270:1的21-三体(35岁孕妇)的发病率，因此羊膜穿刺胎只建议在35岁以上孕妇中进行。有学者认为［12］，囊肿越来越小，染色体异常的可能性小;但DiPietro等［13］指出，孤立性脉络膜丛囊肿的大小，数目、双侧或单侧、是否缩小或消失，胎儿染色体异常的危险度不会改变，发现脉络膜丛囊肿时应结合其他临床资料决定是否行侵入性操作。

4 胎儿侧脑室扩张

侧脑室宽度是衡量脑室扩张的一个常用指标，Cardoza等［14］将正常值上限定为10 mm。中重度侧脑室增宽［胎儿侧脑室扩张(fetal cerebral ventriculomegly，CVM)≥15 mm］最为常见的原因为中枢神经系统畸形;但孤立性边界性 CVM(CVM 10～15 mm)可能合并染色体核型异常，有报道指出其合并染色体异常的风险是3%～12.6%，最常见的是三倍体、性染色体异常、染色体部分缺失及非平衡易位等［15］。有研究发现约1.4%的21-三体胎儿在中孕期发现有边界性CVM，约7.9%的18-三体胎儿可出现 CVM，而正常胎儿仅约为 0.15%［16-17］，有学者指出边界性CVM是染色体异常的独立危险因素，对于边界性CVM都应行染色体检查，尽管其非整倍体的发生率较低［18］。

5 鼻骨发育不良

鼻骨发育不良包括鼻骨短小和一侧鼻骨缺失。鼻骨长度低于正常同龄胎儿的第5百分位，(0.25～0.35 cm)诊断为鼻骨短小［19］。鼻骨发育不良与染色体异常密切相关，Cicero等［20-21］首次报道三倍体与正常胎儿之间鼻骨缺失的发生率存在极其明显的差别，21-三体鼻骨缺失发生率为73%，18-三体发生率为57%，13-三体发生率为32%，而染色体正常组为0.5%。陈琮瑛等［19］研究结果显示，57.1%的21-三体胎儿存在，骨缺失或发育不良。Viora等［22］研究结果提示中孕期21-三体组胎儿的鼻骨缺失发生率为55.5%，而假阳性率仅为5.1%，与陈琮瑛等［19］的研究结果较一致，此外鼻骨缺失检出率随着胎儿头臀径增长而下降，随着胎儿颈后透明带厚度值增加而上升。因此，在孕早期检测颈后透明带厚度的同时检测有无鼻骨缺失，对预测21-三体的意义更为重要。以上均提示鼻骨发育异常是筛查三倍体特别是21-三体的重要软指标。

6 心室强回声灶

心室强回声灶(echogenic intracardiac focus，EIF)为胎儿心室腔出现的强回声光斑、光点，回声强度与骨骼相当而没有声影，是产前常见的超声发现，其发生率为整个妊娠的2.3%～9.6%［23］。最初被认为是没有病理意义的良性表现，但最近许多学者则认为胎儿EIF与胎儿染色体异常有关。Bromley等［24］研究表明，18%的21-三体胎儿可检出至少1个心内强回声灶，是正常胎儿的4倍;Smith-Bindman等［25］进行的荟萃分析结果表明，胎儿EIF与21-三体有关，应用EIF作为标志物进行胎儿染色体筛查的灵敏度为11%。尽管有证据支持采用EIF作为高危人群唐氏综合征的标记，但在非选择性的人群中采用这一指标表示怀疑，虽然孤立性EIF增加了唐氏儿的风险，但这一增加是微小的，主张在低危人群中反对使用孤立性，甚至是复杂性EIF作为侵入性检查的指征。

7 肾盂扩张

Feldman等［26］主张肾盂扩张诊断标准:15～20周≥4 mm，21～30周≥5 mm，31～40周≥7 mm，40周以上≥10 mm为肾盂扩张。胎儿肾盂扩张发生率为1%～5%，明显的肾盂扩张主要的原因为泌尿系统畸形，但孤立性的轻度肾盂扩张可能与染色体异常相关，有研究指出大约17%的21-三体胎儿有肾盂扩张的表现，孤立性肾盂扩张的胎儿患染色体异常的概率约为 1/300［27］，Wickstrom 等［28］认为孤立性肾盂扩张染色体异常的风险性增加了3.3倍，但 Smith-Bindman等［25］进行的荟萃分析认为轻度肾盂扩张与染色体异常相关性无统计学意义，在没有其他超声软指标阳性发现的情况下，孤立性的轻度肾盂扩张没有必要进侵入性穿刺染色体检查。

8 肠管强回声

肠管(尤其是小肠)回声增强，强度与邻近的骨回声相似，多为生理性表现，绝大部分患者在妊娠进程中均自行转为正常，但也有相当一部分证实合并其他异常，如肠梗阻、宫内感染、地中海贫血及染色体异常等。戴常平等［29］对79例肠管强回声胎儿随访发现3例其他结构畸形合并染色体异常，表明肠管强回声与染色体异常存在相关性。Simon-Bouy等［30］对682例肠管强回声胎儿研究发现3.5%胎儿有染色体异常，其中约70%为21-三体。肠管强回声可以作为筛查染色体异常的一项超声软指标，尤其是出现较早或同时合并多项其他超声软指标阳性时，在遗传学超声中有一定的意义。

9 胎儿短长骨

股骨或肱骨长度＜2 SD为诊断标准，即正常胎儿中长骨偏短＜5%［31］。胎儿长骨的长度主要受遗传因素的影响，短长骨的其他常见原因包括先天性骨骼发育异常，染色体异常和胎儿宫内发育迟缓等。有研究表明长骨缩短与染色体异常特别是21-三体的风险增加有关，21-三体中24%～54%肱骨偏短，24%～45%股骨偏短，肱骨偏短比股骨偏短具有更高的价值［31］。黄林环等［32］报道指出染色体异常胎儿长骨偏离则在2～3 SD之间，即便超声检查未发现其他异常，也应行胎儿染色体核型分析，但也有研究者认为在排除长骨发育不良及宫内发育迟缓时，应根据短长骨计算21-三体发生的风险值，当增加风险＞1:250，则需要进行染色体核型分析［33］。

10 单脐动脉

单脐动脉是指脐带内只有一条脐动脉，可能是胚胎发育过程中由于血栓等原因导致一条脐动脉萎缩、闭锁而形成单脐动脉。国内外学者对单脐动脉与染色体的风险关系结论较为一致，李姣玲等［34］报道其发生率约为0.68%，单脐动脉胎儿其染色体异常风险增加，合并胎儿先天性结构畸形中染色体异常发生率为30.8%，而孤立性单脐动脉未发现染色体异常。Dagklis等［35］研究发现孤立性的单脐动脉未见染色体异常病例，而单脐动脉合并一种结构畸形胎儿中染色体异常发生率为3.7%，合并多种结构畸形胎儿中染色体异常占50.7%。所以认为孤立性的单脐动脉胎儿不必行染色体核型分析。

11 结语

超声软指标阳性是遗传超声学中不可忽视的一部分，以上许多报道研究证实超声软指标的临床价值。特别是多个超声软指标阳性能更强烈地提示染色体异常的存在，并常结合母体生化检查进一步评价胎儿染色体的风险，但单纯软指标阳性患染色体异常者仅少数，目前绝大部分研究者认为对于高危孕妇发现超声软指标阳性时需要行羊膜穿刺，但对低危孕妇超声软指标阳性特别是仅单个软指标阳性时行羊膜穿刺还有待进一步研究。

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