预混胰岛素治疗方案与血糖特点

哈尔滨医科大学附属第二医院内分泌代谢病科 崔璨 李强

预混胰岛素是利用不同剂型胰岛素起效时间的差别，将降低餐后血糖的餐时胰岛素和降低空腹血糖的基础胰岛素按一定比例混合，从而产生既能降低餐后血糖又能降低空腹血糖的双时相胰岛素，达到“一箭双雕”的治疗作用，也减少了患者每天的注射次数，增加了治疗的依从性。目前我国市场可以应用的预混胰岛素主要剂型有预混人胰岛素30R和50R，以及预混胰岛素类似物（优泌乐25、优泌乐50、门冬胰岛素30和门冬胰岛素50）。

虽然预混胰岛素使用方便，但由于预混人胰岛素是短效胰岛素与中效胰岛素按一定比例制成的混合制剂，30R和50R的比例各不相同。因此，并不能适合所有糖尿病患者，预混胰岛素类似物也是如此，在临床实践中应根据糖尿病患者的血糖特点来选择预混胰岛素治疗的方案。

空腹和餐后血糖均明显升高的情况

糖尿病患者出现的血糖异常有两种情况，一是空腹血糖高，二是餐后血糖高。多数糖尿病患者既有空腹血糖升高又有餐后血糖明显升高，这主要与糖尿病发生的病理生理基础相关。正常生理状态下胰岛素的分泌包括基础分泌和餐时分泌，两餐之间和夜间恢复到正常的基线水平。糖尿病时胰岛素分泌不足，既有餐时胰岛素水平不能达到峰值，同时又有基础胰岛素分泌不足，所以空腹和餐后血糖都会有明显的升高，临床随访时须同时关注空腹及餐后血糖。

对于部分2型糖尿病患者来说基础胰岛素作为胰岛素的起始治疗可能是一个合适的选择，但是为了达到全面的血糖谱控制（尤其餐后血糖）可能需要调整胰岛素的注射时间、次数、甚至需要更换胰岛素的剂型[1]。预混胰岛素由于其独特的剂型特点，注射次数少，且可以兼顾患者对于基础和餐时胰岛素的需求，使之成为胰岛素起始治疗的首选方案[2]。

对于基础和餐后血糖均明显升高的患者，预混胰岛素中所含有的短效/速效胰岛素可以满足餐时胰岛素需求；其余的中效成分，可以满足基础胰岛素需求。尽管人预混胰岛素和预混胰岛素类似物在总体血糖控制、空腹和夜间血糖控制的情况相似，但在空腹和餐后血糖均明显升高的患者，胰岛素类似物的应用体现出了更显著的效果[3]。在2008年结束的糖尿病领域最大的全球性观察研究——IMPROVE研究就是预混胰岛素类似物能全面有效地控制血糖的最有利证据。此项研究有超过2万例中国糖尿病患者参与，通过预混胰岛素类似物治疗，71％的患者血糖达标，糖化血红蛋白（HbA1c）＜7.0％，HbA1c平均降低2.8％，且低血糖发生率很低。中国参与该研究的糖尿病患者的空腹血糖平均下降4.9mmol/L，日间的餐后血糖也具有显著的改善。

综上所述，对于餐前和餐后血糖均明显升高的2型糖尿病患者，预混胰岛素类似物是具有大规模临床试验支持的良好选择。对于每日早晚2次注射不能达到良好控制血糖的患者，尤其是午餐后血糖控制不佳的患者，可选择每日3次（早、午和晚餐餐前）注射预混胰岛素类似物[4,5]。每日3次的胰岛素类似物注射可作为简易的胰岛素强化治疗方案，达到与基础-餐时胰岛素治疗方法相似的疗效，仅用一种胰岛素制剂就可以全面控制空腹及餐后血糖。

空腹血糖升高为主，餐后血糖略高的情况

尽管中国的2型糖尿病患者多以餐后血糖升高明显为主，但在临床工作中还是会遇到以空腹血糖升高为主，餐后血糖偏高的患者。众所周知，空腹血糖升高与糖尿病慢性合并症发生显著相关。空腹血糖是HbA1c升高构成的主要成分，随着HbA1c的升高，空腹血糖的贡献比例越高，所以控制空腹血糖是糖尿病血糖控制的首要目标。对于以空腹血糖升高为主，餐后血糖略高的患者，通过主要干预空腹血糖的治疗往往即可达到全面的血糖控制，这就是我们常说的“水落船低”。

预混胰岛素剂型中的基础胰岛素成分主要是针对基础血糖的控制，所以对于空腹血糖升高明显，餐后血糖偏高的患者，应该选取基础胰岛素比例高餐时胰岛素比例低的预混胰岛素剂型，如预混人胰岛素30R，门冬胰岛素30和赖脯胰岛素25等，而不适合使用50R。多数空腹血糖升高为主的患者单纯于晚餐前注射1次预混胰岛素即可达到良好的血糖控制，而对于有“黄昏现象”（晚餐前血糖升高明显）的患者则应选择每日注射2次预混胰岛素[4]。

在以空腹血糖升高为主餐后血糖偏高的患者中应用预混胰岛素，应注意低血糖的发生。例如应用人预混胰岛素30R，早餐时注射胰岛素，注射30min后进餐，4～5h后进午餐，如果餐后血糖控制太低，容易发生午餐前低血糖，所以要通过血糖监测了解患者的血糖谷底时间点，因为此点即为中午胰岛素的作用高峰，此前的30min应为午餐的进食时间；预混胰岛素中的N作为午餐后血糖控制的主要成分，峰值较小，时间较长，所以在应用人预混胰岛素30R时，常常会遇到午餐后血糖难以控制的情况，但是对于基础血糖升高明显餐后血糖升高不明显者，应用人预混胰岛素30R则免去了对于午餐后血糖控制不佳而需要采取分餐或加用控制午餐后血糖的口服降糖药物等补救措施。总之，对于以基础血糖升高为主，餐后血糖偏高，应用基础胰岛素比例较高的患者，预混胰岛素方案通常即可达到良好的血糖控制。

在空腹血糖升高明显，餐后血糖偏高的患者，应用预混胰岛素类似物，也能达到良好的血糖控制。在一项应用Lispro 75/25作为2型糖尿病胰岛素起始治疗的研究中发现，每日2次注射预混胰岛素对HbA1c的控制要显著优于每日1次基础胰岛素注射[6]。在与格列苯脲做对比的研究中更是显示出Lispro 75/25降低空腹血糖的优势[7]。而对于Aspart 30的研究同样得出类似的结果，Aspart 30降低空腹血糖与甘精胰岛素类似，但对于总体血糖的控制以及早餐后和晚餐后血糖的漂移有显著的优势[8,9]。在对于糖尿病患者生活质量、糖尿病并发症及卫生经济学等方面指标进行比较的研究中发现，使用Aspart 30治疗患者比应用甘精胰岛素的患者血糖控制更理想，生活质量更高，同时用于治疗糖尿病相关并发症的花费更少[8,9]。因此，预混胰岛素类似物也是控制空腹血糖明显升高、餐后血糖偏高2型糖尿病患者的胰岛素起始治疗的理想选择。

餐后血糖升高为主，空腹血糖略高的情况

餐后高血糖是B细胞功能受损，尤其是早相胰岛素分泌缺失的重要临床表现，对血糖达标及患者的远期转归都具有重要影响。对血糖达标而言，莫尼尔（Monnier）等的研究提示，当HbA1c水平越接近目标值时，餐后血糖对高血糖的贡献也越大（当HbA1c＜7.3％时，餐后血糖与空腹血糖的贡献度为7：3）[1]。国际糖尿病联盟（IDF）于2007年发布了全球首个餐后血糖管理指南，并于2011年进行更新，强调了餐后血糖管理的重要性。而餐后血糖的控制对于中国2型糖尿病来说似乎尤为重要，这是因为在新诊断的2型糖尿病患者中，中国糖尿病患者单纯空腹血糖升高的仅占12％，单纯餐后血糖升高的占39％左右，且餐后血糖升高的幅度也超过欧美患者。IMPROVE研究也显示，亚洲糖尿病人群餐后血糖升高较显著。其原因主要是与中国糖尿病患者的特点相关：中国2型糖尿病患者胰岛B细胞功能的分泌缺陷更显著，而欧美患者由于多有肥胖则多以胰岛素抵抗为主；此外，中国人的饮食结构多以碳水化合物为主，而欧美人则以蛋白质和脂肪为主；以上两点构成了中国2型糖尿病患者以餐后血糖升高为主的突出特点。

预混胰岛素中的餐时胰岛素可有效的控制餐后血糖，使血糖达标。就人胰岛素和胰岛素类似物而言，2010年版《中国2型糖尿病防治指南》已明确指出，临床试验证明，两者控制血糖的能力相似，但在模拟生理性胰岛素分泌和降低低血糖风险方面，胰岛素类似物优于人胰岛素。也正是基于胰岛素类似物更好地模拟生理性胰岛素分泌这一特点，由常规人胰岛素吸收更快、达峰更快的速效胰岛素类似物及其长效制剂组配而成的预混胰岛素类似物，在使用便利性及餐后血糖控制方面均优于预混人胰岛素（由常规人胰岛素与中长效人胰岛素组配而成）[10,11]。在2型糖尿病人群中，为达到相同的血糖控制水平，预混胰岛素类似物日应用量比预混人胰岛素明显降低，而且对于体重的影响方面，相同剂量的预混胰岛素类似物也较预混人胰岛素增加体重比例明显减少[10]。对此，2011年IDF《餐后血糖控制指南》也明确指出，预混胰岛素类似物可较预混人胰岛素更好地控制餐后血糖。

由于预混胰岛素类似物独特的药效动力学决定了其较预混胰岛素使用方面具有显著的优势。预混人胰岛素需要在餐前30min注射，如果注射后忘记进餐容易造成低血糖的发生，如果注射后立即进餐则无法达到良好的血糖控制；而预混胰岛素类似物可以餐前即时注射，甚至在餐后15～20min注射也可达到良好的血糖控制效果，而且没有增加低血糖的发生。随着预混胰岛素中餐时胰岛素配比的提高，其给药后达峰峰值越高，作用消退也相对更快，所以对于以餐后血糖升高为主的患者选择50/50的预混比例的预混胰岛素类似物方案（如优泌乐50），控制血糖的效果更理想，夜间低血糖发生比率低，且日内血糖波动明显减少。对于选择每日2次注射方案后，午餐后血糖控制不佳的患者，可增加午餐时的注射，从而达到全面的平稳血糖控制[4,5]。当从人预混胰岛素50向预混胰岛素类似物50转换时，可等比例直接转换，而后再根据血糖调整剂量。

夜间血糖明显升高的情况

对于夜间血糖升高的患者和空腹血糖升高的患者需要排除“Smoogy效应”，因为夜间低血糖常常是应用预混胰岛素治疗时需要避免的问题，尤其是在应用预混人胰岛素的老年糖尿病患者中，可以通过多点的血糖监测和24h动态血糖监测而明确。排除“Smoogy效应”后，引起夜间血糖升高的原因主要有以下几个方面：首先是由于夜间基础胰岛素分泌不足；其次为体内升糖激素，如生长激素、肾上腺皮质激素、儿茶酚胺、胰高血糖素等分泌的增加；第三为肝糖输出增加，尤其是夜间肝糖输出的增加；此外部分患者是由于乐于在睡前加餐，由此导致2型糖尿病患者可有夜间血糖明显升高的特点，常常表现为夜尿增加。夜间血糖升高后将直接导致空腹血糖的进一步升高，所以将夜间血糖控制在平稳的水平对于糖尿病患者血糖的控制非常重要。

选择晚餐前1次基础胰岛素比例略高的预混胰岛素注射，是对于夜间血糖升高明显的患者的最佳选择。例如在傍晚18：00晚餐前注射预混人胰岛素30R，18：30进餐，夜间22：00～00：00恰恰为胰岛素作用的高峰点，而其中的中效N成分的有效高峰可至少至凌晨02：00～04：00，从而有效的控制了夜间血糖的升高；对于有吃夜宵习惯的2型糖尿病患者，在夜宵时加用预混胰岛素类似物，可以有效地控制夜间血糖的升高。研究证实，预混胰岛素类似物发生夜间低血糖的比例较常规胰岛素明显减少，这也包括在老年人群[11]。

结 语

预混胰岛素由于其独特的剂型配置，可以既达到对于餐后血糖的控制，又兼顾基础血糖的控制。而且因为一定比例的混合胰岛素剂型，减少了注射次数，使之成为简单方便的大众选择。大量的临床研究已证实预混胰岛素及胰岛素类似物在血糖控制方面的有效性[3,5]，不仅适用于空腹和餐后血糖均明显升高的患者，而且适用于主要以空腹血糖升高或者以餐后血糖升高为主的患者。预混胰岛素适用的血糖谱非常广泛，因此在中国使用胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，大约70％以上的患者都在使用预混胰岛素。但是，任何一种治疗方案也不能包打天下，不能适合所有的糖尿病患者，因此在选择方案时应做到个体化，没有哪一个方案比哪一个方案更优秀，只有更适合某个糖尿病患者的方案，应根据患者的个体情况结合指南进行选择是更恰当的，同时在应用预混胰岛素时应避免餐前或者夜间低血糖。

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