预混胰岛素比例的艺术

北京协和医院内分泌科 肖新华

胰岛素是由胰岛B细胞合成分泌[1]，受多因素调控，包括营养物质如葡萄糖、乳糖、核糖，神经递质和激素 （胰高血糖素，胰高糖素样肽-1）等刺激而分泌的一种蛋白质激素[2-5]。胰岛素由A、B两个肽链组成[6]。人胰岛素（Insulin Human）A链有21个氨基酸，B链有30个氨基酸，共51个氨基酸组成。其中A7（Cys）-B7（Cys）、A20（Cys）-B19（Cys）四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。此外A链中A6（Cys）与A11（Cys）之间也存在一个二硫键。

目前临床上常用的给糖尿病患者注射的人胰岛素是用重组DNA方法生产，其序列和化学成分与人胰腺所产生的胰岛素一模一样。注射前储存于药瓶内的胰岛素，自身聚合形成六聚体结构，皮下注射后六聚体逐渐解离成二聚体，进一步解离为单体才能透过毛细血管进入循环，发挥降糖作用。由于六聚体复合物分子大，弥散缓慢，所以其吸收率低，进入循环速度也缓慢。短效重组人胰岛素在皮下注射后约30min才起效，达峰时间长，作用持续可达7～8h。因个体差异，注射相同剂量人胰岛素后最终进入循环的量也会有明显差异。因其特点决定，一方面，为保证降低餐后血糖，人胰岛素需要在餐前30min皮下注射，进餐时间提前易导致血糖控制不佳，延后则易引起低血糖。另一方面，由于人胰岛素皮下注射后存在解聚和吸收个体差异，最终进入循环的胰岛素量无法精确预估，可能造成胰岛素过量或不足。

同时也有很多患者对于胰岛素治疗心存抵触。对于患者而言，使用胰岛素的抵触心理主要来源以下几个方面：害怕注射；体重增加；低血糖风险；对生活造成不便。为了解决胰岛素治疗及依从性问题，不同比例的预混胰岛素类似物被开出来。预混胰岛素类似物餐前5～15min注射即可，同时注射后能很快分解，在皮下吸收迅速起效快，作用持续时间短。为吃饭时间不规律的患者提供了方便，并能增加患者的依从性。目前在国内上市的预混胰岛素类似物包括：赖脯胰岛素25（赖脯胰岛素25％，精蛋白锌赖脯胰岛素75％，如优泌乐25），赖脯胰岛素50/50（赖脯胰岛素50％，精蛋白锌赖脯胰岛素50％，如优泌乐50），门冬胰岛素30（门冬氨酸30％，精蛋白门冬氨酸70％，如门冬胰岛素30）。

不同比例预混胰岛素的特点

1.预混人胰岛素（70/30，50/50）

通常我们用葡萄糖正糖钳夹实验来研究胰岛素制剂的药代动力学和药效动力学。在注射胰岛素后葡萄糖的灌注被滴定在一个稳定的血糖浓度。葡萄糖灌注的峰值基本等于胰岛素活性的峰值。在一项研究预混人胰岛素药代动力学和药效动力学的研究中[7]，给予健康志愿者预混人胰岛素70/30，进行葡萄糖正糖钳夹的实验结果表明预混人胰岛素70/30的起效时间大约在30min，达峰时间大约在4h左右。人胰岛素50/50也具有类似的药代动力学和药效动力学作用，因个体差异药物的起效和持续时间差异较大，一般注射后30min起效，2～8h达到高峰，持续24h。

2.赖脯胰岛素25

早期的赖脯胰岛素25的临床实验关注于药代动力学和药效动力学在患者中的范围。赖脯胰岛素25在控制2型糖尿病患者的餐后血糖方面与人胰岛素70/30的疗效具有可比性[8,9]。这两个实验都是随机、双盲、交叉实验，均在实验胰岛素测试前停用了口服降糖药物。患者注射胰岛素5～10min后进食标准早餐，然后在接下来的4h里从静脉留置管里定期抽取血样。其中一个实验中，赖脯胰岛素75/25与人胰岛素70/30和人胰岛素NPH相比明显降低血糖峰值分别为-19％ （P＜0.05）和-32.7％（P＜0.005）[8]。在另一项研究中，赖脯胰岛素25较人胰岛素70/30餐后的血糖漂移的最大幅度较基线降低（-13％，P=0.001）[9]。使用赖脯胰岛素25较人胰岛素70/30的血糖浓度时间曲线下面积（AUGglu）降低（25％～35％，P＜0.01）[8]。对于餐后血糖的控制得益于在餐后最初的120min内，赖脯胰岛素25的快速吸收，并更快地进入血液循环（对比人胰岛素70/30，快18％，P＜ 0.05）。

赖脯胰岛素25相对于人胰岛素在控制餐后血糖方面的优势在1型糖尿病患者中也有报道。在这项随机、双盲、交叉实验中，使用赖脯胰岛素75/25的患者比使用人胰岛素70/30的患者餐后2h的血糖漂移和餐后4hAUGglu均下降，分别为-10.6％和-8.3％，P＜0.001[10]。

3.赖脯胰岛素50/50

根据早期在正常人群中利用葡萄糖正糖钳夹的方法对赖脯胰岛素的药代和药效动力学的研究中可以看出，不同比例的预混赖脯胰岛素的起效时间与达峰时间相似，速效成分比例越大，获得的峰值越高。然而这种升高与速效胰岛素增加的比例无关。例如，与赖脯胰岛素25相比，赖脯胰岛素50/50增加了25％的速效成分，但最大的代谢效应并不能成比例的增加25％[11]。

预混胰岛素的比例

无论是人胰岛素还是胰岛素类似物，我们可以按照短效和中效胰岛素比划分为低混合比（lowration premix，25/75，30/70），中混合比（mid-ration premix，50/50），高混合比（high-ration premix70/30，75/25）。但目前我国市场上暂无高混合比的胰岛素。Cucinotta等在胰岛素依赖型的患者中进行过混合比例的研究[12]，这是一项为期8周的交叉实验，在20个胰岛素依赖型的患者中进行，将常规胰岛素和NPH胰岛素进行预混，比例从2/8到4/6，从血糖控制，低血糖发作，胰岛素用量以及治疗的依从性等方面对不同预混比例进行考量，结果发现3/7与2/8或4/6获得的有效性到安全性方面均相当，且3/7的可接受性更高。

对于预混胰岛素比例的研究一直并未停止。Sunder等进行的一项人胰岛素预混比例为85/15的研究，主要与人胰岛素70/30和NPH两种胰岛素的药代动力学和药效动力学进行比较。这个随机、双盲、交叉实验通过在36名健康男性中使用0.5IU/kg，通过葡萄糖正糖钳夹比较降糖效果和血胰岛素水平。结果发现85/15的预混比例无论是药代动力学还是药效动力学都处于70/30与NPH胰岛素之间且有显著性差异。由于糖尿病患者个体化差异较大，每个患者的胰岛素功能，胰岛素抵抗的程度，以及进餐的偏好不同，70/30或者50/50比例不能满足所有患者的需求，故提出85/15的预混比例。

一些大型的随机、对照临床实验中，尽管每日2次的预混胰岛素对某些患者来说能够很好的控制血糖，但还应注意的是仍有一部分患者经过了4～6个月治疗后HbA1c仍然无法达标[13-17]。在1-2-3研究中[17]，通过门冬胰岛素30每日1针、2针、3针为期48周的治疗，仍有23％的患者未能达到HbA1c＜6.5％的目标，12％的患者未达到7.0％的目标。餐后血糖是整体血糖控制的重要组成部分，也就是说即使整体血糖下降的同时仍有患者餐后血糖控制不佳导致不达标。另一方面，如果增加患者的预混胰岛素用量，控制餐后血糖的同时增加了夜间的低血糖的风险，这也可能导致无法令血糖达标。因此，个体化的选择适当的预混胰岛素比例，不仅能使血糖达标还能降低低血糖风险。

已经有实验比较赖脯胰岛素50与赖脯胰岛素25和人胰岛素30[18]，另外也有赖脯胰岛素50与甘精胰岛素的比较[19]。给2型糖尿病患者服用标准的早餐后，测量4h内增加的AUC，赖脯胰岛素50较另外两种预混胰岛素明显减少，尽管还是比正常对照组高3倍。空腹血糖水平在三组间无明显差异，而餐后2h血糖水平赖脯胰岛素50明显低于赖脯胰岛素25和人胰岛素30（分别是159±52.3 mg/dl、198±67.5 mg/dl和213±47.0mg/dl，P＜0.05）[18]。另外，在24周的队列研究赖脯胰岛素50每日3次与甘精胰岛素每日1次（两组都同时服用二甲双胍）比较的实验中，三餐后2h的血糖漂移在赖脯胰岛素50中较甘精胰岛素明显减低（P＜0.001）。这并不难理解，甘精胰岛素是控制基础血糖的水平，没有针对餐后血糖的短效胰岛素成分，且赖脯胰岛素50注射次数为每日3次（三餐前）。

印度进行的一项16周的交叉实验，在以碳水化合物为主的早餐饮食中，赖脯胰岛素50较赖脯胰岛素25的餐后血糖的漂移更低，而且与胰岛素剂量与低血糖不相关。尽管两种剂量在实验结束时的HbA1c无显著差异。这可能与实验未能进行足够长的时间观察到HbA1c的变化有关[20]。

很多大型临床实验已经证实改善餐后血糖也能转化为控制日间血糖和降低。很多2型糖尿病患者使用每日2次的人胰岛素30或者基础胰岛素（每日1次或2次），而研究发现使用中/高比例的预混胰岛素较低比例的预混胰岛素平均日间血糖更低[21-23]。

将人胰岛素30改为中/高比例预混胰岛素也是一种强化胰岛素治疗的方案。例如，每日2次人胰岛素30可以改为每日3次赖脯胰岛素50治疗。在一个为期24周的交叉实验中，2型糖尿病患者三餐前使用赖脯胰岛素50较每日2次人胰岛素30的患者显著的降低了餐后血糖漂移和HbA1c的水平[21]。

每日3次的预混胰岛素类似物治疗方案并不适用于预混人胰岛素，如人胰岛素30。这是由于对比胰岛素类似物来说预混人胰岛素的起效时间长，可能发生低血糖的风险高。另外，目前尚无使用预混人胰岛素每日3次方案这方面的报道。在药物的使用说明中也没有提倡此用法用量。正如1-2-3实验所描述，如果患者使用每日2次的餐前预混胰岛素类似物无法使血糖达标（HbA1c＜7.0％），可以考虑在午餐前加用一针，可使达标率从70％提高到77％[17]。如果使用低比例的预混胰岛素患者餐后血糖仍高，可考虑改为中/高比例的预混胰岛素。

2型糖尿病患者使用低比例的预混胰岛素后仍有持续的餐后血糖升高，这提示应强化治疗方案。基础-餐时的方案是最常见的强化治疗方案，治疗效果取决于患者能否完成至少一天4次的注射治疗。中、高比例胰岛素提供了一种新的治疗方案，用较少的注射次数达到强化治疗的目的。

药效动力学研究显示：低比例、中比例和高比例的预混胰岛素具有显著的差异。临床实验也同样证实了这三大类预混胰岛素之间控制餐后血糖的差异。尽管目前还没有实验证实中比例和高比例预混胰岛素之间的差异，但与低比例预混胰岛素相比是有显著差异，况且我国市场上尚无高比例的预混胰岛素类似物。面对这些不同比例的预混人胰岛素或者胰岛素类似物，临床医生还是要根据不同患者的胰岛功能、血糖情况以及饮食习惯等综合考虑选择恰当比例的预混胰岛素。这不仅是预混胰岛素比例的艺术也是作为一名临床医生治疗患者的艺术。

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