2型糖尿病的胰岛素治疗

解放军总医院内分泌科 齐 琪 母义明

糖尿病是一种慢性、进展性疾病，随着2型糖尿病的进展，胰岛B细胞数量和功能逐渐衰竭。根据UKPDS研究，2型糖尿病患者的血糖达到诊断糖尿病标准时，B细胞的功能已丧失50％，随着病程延长，胰岛细胞功能逐年减退[1]。因此，2型糖尿病的治疗不仅要改善胰岛素抵抗，还要阻止胰岛B细胞功能的衰竭。胰岛素既能控制血糖又能保护胰岛B细胞功能，在糖尿病治疗中发挥重要作用。当机体内源性胰岛素分泌不足时，必须及时开始胰岛素治疗以达到目标血糖水平[2]，进而减缓糖尿病慢性并发症的发生和发展。

胰岛素分类及作用特点

从来源上胰岛素制剂可分为动物胰岛素、人胰岛素和胰岛素类似物。动物胰岛素生物活性低，其对人来说，是异种蛋白，具有免疫原性，易出现过敏反应和注射部位脂肪萎缩等不良反应，逐渐被淘汰，目前临床中主要采用人胰岛素及其类似物。

根据作用时间长短可分为超短效胰岛素类似物（又名速效胰岛素）、短效胰岛素、中效胰岛素、长效胰岛素及不同比例短中效胰岛素的预混制剂。

1.超短效胰岛素类似物

利用基因重组技术，对人胰岛素氨基酸序列进行基因修饰而产生，如赖脯胰岛素（优泌乐）、门冬胰岛素（门冬胰岛素），作用特点：起效快，可餐前即刻注射，持续时间短，不易出现下一餐低血糖，降糖效果显著，使用方便，患者依从性好。皮下注射后起效时间10min，达峰时间40min，作用持续时间3～5h[3]，药代动力学特征更符合人生理胰岛素和血糖变化谱。2.短效胰岛素

又称普通胰岛素和中性可溶性胰岛素，如普通胰岛素（RI）、短效人胰岛素（R）、优泌林R等。作用特点：静脉注射后立即起作用，15～30min达高峰，作用时间持续0.5～1h；皮下注射后0.5h起效，1～3h作用达高峰，作用持续时间约8h。因此，需在进餐前30min皮下注射，才能保证与血糖高峰同步出现，否则易出现餐后高血糖和下一餐前的低血糖。

3.中效胰岛素

又称低精蛋白锌胰岛素，将胰岛素混合到锌和鱼精蛋白磷酸盐缓冲液中制成，包括人胰岛素（N）、优泌林N等。作用特点：起效较慢，持续时间长，皮下注射后1～1.5h起效，4～12h达峰，作用持续时间18～24h。主要用于补充基础胰岛素，可每日早餐前或睡前0.5～1h皮下注射，若在晚睡前注射，需要预防夜间低血糖的发生。可单独使用或与短效胰岛素合用，每天皮下注射1或2次，不可静脉注射。

4.长效胰岛素

又称鱼精蛋白锌胰岛素（PZI），作用特点：起效缓慢，皮下注射后4～8h才起效，最佳有效时间14～20h，持续24～36h。但由于吸收常不规则，剂量难调整，因此很少单独用。

5.长效胰岛素类似物

包括甘精胰岛素、地特胰岛素。作用特点：吸收稳定、变异小；恒速释放入血、无明显峰值出现；释放更缓慢、作用持续时间更长，能更好地模拟人体生理基础胰岛素分泌，提供稳定的胰岛素浓度，不仅能有效控制空腹血糖，且较少引起血糖波动及夜间低血糖，因而是较理想的基础胰岛素剂型。每日睡前注射，皮下注射3～4h起效，12～20h达峰，作用维持22～24h。与中效胰岛素（NPH）相比，长效胰岛素类似物在获得相似治疗效果时，血糖更平稳，低血糖的发生显著减少[4,5]。

6.预混胰岛素

指含有短效和中效胰岛素的混合物，国内主要使用的是预混人胰岛素30R、50R，优泌林30R、50R。作用特点：预混胰岛素中的短效成分起效迅速，用于控制餐后血糖，中效成分缓慢持续释放，主要补充基础胰岛素，可以2次/d或3次/d注射。其缺点是预混方案有限，难以满足特殊的混合要求。

7.预混胰岛素类似物

包括预混门冬胰岛素和预混赖脯胰岛素，如优泌乐25、门冬胰岛素30。作用特点：其中的速效胰岛素能提供更快、更高的餐时胰岛素分泌峰，与餐后血糖峰的同步性大大改善，有效降低餐后血糖的漂移，速效胰岛素降低餐后血糖后，血药浓度迅速下降, 减少餐前的低血糖；精蛋白结合胰岛素成分则可提供基础胰岛素的补充，有效降低空腹血糖；餐时立即注射的方式提高了患者就餐的灵活性和治疗的依从性[6]。与人胰岛素预混制剂相比, 预混胰岛素类似物对总体的血糖控制相同, 但后者控制餐后血糖更好, 且夜间及严重低血糖事件显著减少[7]。

胰岛素治疗时机

目前，国内外对糖尿病治疗观念早已从单纯降血糖发展到注重胰岛细胞功能的保护，因此对于2型糖尿病患者要适时给予胰岛素治疗[8]， 严格控制血糖，以消除高血糖毒性，改善胰岛素抵抗，保护残存胰岛B细胞功能及延缓病程进展[9]。多项研究表明，亚裔人群不仅胰岛B细胞的胰岛素分泌储备能力较西方白种人低，糖脂毒性及氧化应激等对B细胞毒害作用亦更显著。因此，中国2型糖尿病患者更需适时启动胰岛素治疗[10]。

对于胰岛素起始治疗的时机，不同学术组织的推荐有所不同。《成人2型糖尿病胰岛素临床应用中国专家共识》[10]建议：对于2型糖尿病患者，以下情况不考虑口服药，应给予胰岛素治疗：①急性并发症或严重慢性并发症；②应激情况（感染、外伤、中等大小以上手术等）；③严重合并症，肝肾功能不全；④妊娠期间。以下情况可给予胰岛素单药治疗，亦可给予口服药和胰岛素联合应用：①新诊断2型糖尿病患者，HbA1c≥9.0％且糖尿病症状明显；②在采用有效的生活方式干预及两种或两种以上口服降糖药大剂量治疗3个月后血糖仍不达标（HbA1c≥7.0％）的患者；③病程中出现无确切诱因的体重下降。

胰岛素治疗方案

理想的胰岛素治疗应能模拟生理性胰岛素分泌。随着时代的进步，生活质量的提高，人们的生活作息时间越来越多变，需要更加符合生理，更加简便的治疗方案。2010版《中国2型糖尿病防治指南》指出，每日1次基础胰岛素或每日1～2次预混胰岛素均可作为胰岛素起始治疗方案，如基础胰岛素或预混胰岛素与口服药联合治疗控制血糖不达标则应将治疗方案调整为多次胰岛素治疗（基础胰岛素加餐时胰岛素或每日3次预混胰岛素类似物）。

1.基础-餐时治疗

理想的基础胰岛素能持续作用24h，无明显峰值，避免空腹和餐前低血糖[11]，兼具有“长”（作用时间持久）和“平”（药物浓度曲线平稳，没有作用高峰）两个特点。目前临床应用的基础胰岛素包括中效人胰岛素和长效胰岛素类似物，如甘精胰岛素、地特胰岛素。使用方法：继续口服降糖药治疗，加用每日1次基础胰岛素皮下注射。优点是简单易行，患者依从性好，对空腹血糖控制较好，低血糖发生相对较少。与口服降糖药联合可减少胰岛素使用剂量，从而减少因使用胰岛素引起的体重增加及低血糖风险等。

2.预混胰岛素

利用短效或速效和中效胰岛素模拟生理状态下的餐时和基础胰岛素分泌，从而全面控制血糖。使用方法：根据患者的血糖水平，可选择1～2次/d的注射方案。优点是简单易行，剂量易调整。但由于预混胰岛素有其固定的配比，需要患者具有规律的生活方式，部分患者使用时会出现以下临床可能：血糖控制欠佳、频发低血糖事件（夜间，餐前）、体重增加、饮食生活受限及依从性不佳等问题[12]。

3.强化治疗

即每日多次皮下注射和持续皮下胰岛素输注。《中国糖尿病患者胰岛素使用教育管理规范》建议：根据患者情况，可采用餐时+基础胰岛素3～4次/d或每日3次预混胰岛素方案，也可利用胰岛素泵采取持续皮下输注胰岛素的方式。基础-餐时胰岛素方案，即三餐前注射短效（或超短效）胰岛素，睡前注射中效或长效胰岛素。该方法可以使血糖达到或接近正常，但是由于注射次数较多，采用两种不同的胰岛素，比较复杂，不易被患者接受。每日3次预混胰岛素方案是更为简单的强化治疗选择方案，具有有效性、安全性和方便性。每日3餐前预混胰岛素治疗，根据睡前和三餐前血糖调整剂量。持续皮下胰岛素输注（CSII）。该方法采用胰岛素泵准确地输注小剂量的胰岛素，具有体积小、注射方便、剂量精准的特点。其最大的优点是可以模仿生理性胰岛素的分泌模式，使血糖控制在最佳状态, 并能减少胰岛素总用量, 尤其适用于血糖波动幅度大的患者。但是其缺点是胰岛素泵比较昂贵，操作较为复杂，需要有经验的医生对其进行调整。

不良反应的管理[13-15]

胰岛素治疗的不良反应包括低血糖、体重增加、过敏反应、水肿、视力模糊、注射部位脂肪萎缩和皮下脂肪增生等。

1.低血糖

胰岛素治疗中常见的不良反应。其原因很多，如胰岛素的应用不当；饮食不规律；运动量增加；同时合并肝、肾功能不全等疾患；皮下注射深而变成肌内注射；饮酒等。低血糖可引起一些症状，如饥饿感、心悸、出汗、焦虑、反应迟钝、头晕、视物不清、语言障碍、运动失调，甚至昏迷。处理：轻症者即刻饮糖水、服糖块或进食高碳水化合物食品即可纠正；重症者需静脉注射高浓度葡萄糖，再续以葡萄糖液静点。

2.体重增加

胰岛素治疗后多数患者体重增加，一般在3～5kg，其原因可能为胰岛素有直接促进脂肪合成的作用，还会导致患者出现轻微的低血糖，导致饥饿感增强，患者会摄入更多的热量引发体重增加。配合饮食控制及积极的体育锻炼，加用双胍类及糖苷酶抑制剂有助于保持正常体重。

3.过敏反应

胰岛素制剂中的杂质及鱼精蛋白可能是致敏的主要原因。处理：反应轻者有的能自动脱敏, 无需干预。也可换用胰岛素制剂、应用抗组胺药以及脱敏疗法等。

4.水肿

因胰岛素水钠潴留作用所致, 一般无须治疗，严重者可以对症口服利尿剂双氢克脲噻和（或）安体舒通,水肿大多可消且不再出现。

5.视物模糊

开始应用胰岛素治疗时血糖迅速下降, 致晶状体及玻璃体内渗透压下降, 水分逸出, 屈光率下降发生远视。属暂时性变化,一般能自行恢复,不需处理。

6.脂肪营养不良

皮下脂肪萎缩可能同胰岛素制剂不纯相关, 而皮下脂肪增生可能与胰岛素有刺激局部脂肪增生的作用有关。停止该部位注射一般能缓慢恢复，无需处理。有规律的更换注射部位，一月内尽量避免注射同一部位。使用高纯度制剂一般即可预防。

临床管理和自我监控

由于社会、经济和心理因素，胰岛素使用不足在我国普遍存在[11]。有诸多因素困扰着医患双方接受胰岛素治疗。对医生而言，最大的顾虑是胰岛素治疗后低血糖反应和体重增加的发生，增加医患矛盾；对患者而言，常因对注射疼痛与技术的焦虑、注射胰岛素是病情恶化的表现、担心经济费用、注射后低血糖反应和体重增加、误解可以成瘾，形成依赖等因素拒绝使用。许多糖尿病患者由于对胰岛素治疗的偏见及误解，不愿接受胰岛素治疗，让原本可以避免的并发症提前出现。因此，临床医生应排除来自本身的顾虑，积极主动对患者开展糖尿病知识教育，使其了解胰岛素的作用原理及使用目的，告之预防低血糖等不良反应的应对措施，消除恐惧心理，树立科学观念，合理使用胰岛素，提高胰岛素治疗的认可度、依从性和患者的满意度。

无论是使用何种胰岛素均需要监测血糖。目前最主要的血糖监测方法是自我血糖监测（SMBG）。美国糖尿病协会指出，与未接受胰岛素治疗的患者相比，正接受胰岛素治疗的2型糖尿病患者需要更频繁地进行SMBG。通过多时间点血糖监测，了解血糖漂移情况、直观地让患者认识到运动、饮食、药物等因素对血糖的影响，以便提高患者依从性、调整生活方式、指导医生用药，减少和预防无症状性低血糖和高血糖状态。通过自我监测，实现良好的血糖控制，延缓糖尿病各种慢性并发症的发生发展，减少疾病的医疗费用，减轻社会负担。

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