预混胰岛素——中国2型糖尿病患者适宜的胰岛素起始治疗药物

孙启虹 窦京涛

2型糖尿病的降糖治疗越来越强调个体化，在坚持生活方式干预的前提下，如何在多种口服制剂和注射制剂中作出选择，如何权衡优化各种治疗方案，如何增加患者的依从性和满意度，已成为世界各糖尿病组织和临床医生面临的挑战。胰岛素是治疗糖尿病的最重要武器之一，积极合理使用胰岛素，有利于患者血糖的控制，同时能够减少糖尿病慢性并发症的发生和发展。未使用过胰岛素治疗的患者起始胰岛素治疗有多种选择方案，其中预混胰岛素起始是一个目前被国内医生认可的方案，因为它更符合中国患者的饮食习惯和血糖谱特点。

血糖达标需要兼顾空腹和餐后血糖的控制

国际糖尿病联盟（International Diabetes Federation，IDF）指出，糖尿病治疗目标应该在尽可能安全的前提下将血糖降低到接近正常，包括三个指标：糖化血红蛋白（HbA1c）、空腹血糖和餐后血糖。其中糖化血红蛋白的变化是预测、了解糖尿病并发症进展的重要参考指标。研究表明，HbA1c维持在6％～7％，糖尿病并发症基本不发生或不进展；7％～8％之间只有20％～30％发生轻度并发症或使已有的并发症有轻度进展；只有当HbA1c超过8％时才逐渐并发明显的心脑肾和周围血管并发症。研究还表明，HbA1c是由空腹血糖和餐后血糖共同决定的。当HbA1c超过8.5％时，空腹血糖的影响是主要的；当HbA1c在7.3％～8.4％时，是由空腹血糖和餐后血糖共同影响的；随着HbA1c的降低，餐后血糖的贡献增大。著名的Monnier的研究指出[1]，当HbA1c＞9.3％时，餐后血糖的贡献大约是40％，在HbA1c＜7.3％的时候，餐后血糖对HbA1c的贡献大约是70％。Woerle课题组[2]在2型糖尿病HbA1c≥7.5％的患者中评价了空腹血糖和餐后血糖的相对贡献，发现在空腹血糖＜5.6mmol/L的患者中，仅有64％的患者HbA1c＜7％，而餐后血糖＜ 7.8mmol/L的患者中，有94％的患者HbA1c＜7％。降低餐后血糖对降低HbA1c的效果几乎是降低空腹血糖的两倍。这些研究说明，虽然空腹高血糖的控制是重要的，但是对于达到HbA1c＜7％这样的目标值，单纯控制空腹高血糖常常是不够的，因此，血糖达标需要兼顾空腹和餐后血糖的控制。

中国人群较西方人群需更多关注餐后血糖

研究发现糖代谢异常患者胰岛素分泌水平也存在种族差异，亚洲人较白种人胰岛B细胞功能缺陷明显，胰岛素分泌储备能力低，第一时相（或早相）、第二时相胰岛素分泌水平较正常人均存在明显降低[3]，尤其是早相减退更严重。2007年11月中国胰岛素分泌研究组进行了华夏胰岛素分泌特性调查，探讨关于中国2型糖尿病患者B细胞功能及胰岛素抵抗状况。调查结果显示，2型糖尿病患者随着血糖水平升高，胰岛素分泌功能严重下降，空腹血糖＜7.0mmol/L组早期胰岛素分泌降为正常人的1/4，在空腹血糖＞9.7mmol/L组已仅为正常人的1/20。此外，中国2型糖尿病患者体质指数（BMI）明显低于西方人群，但在相同的BMI水平时，中国人体内的脂肪含量要比欧美人高。研究表明由于体质的差别中国人糖脂毒性及氧化应激等对B细胞的不良作用更明显。因此，西方国家降糖治疗首先针对降低的胰岛素敏感性，而亚洲人开始降糖治疗时需同时关注胰岛功能的降低。

著名的DECODE[4]和DECODA[5]研究对前瞻性队列资料中基线及负荷后2h血糖进行了分析，发现和空腹血糖相比，餐后2h血糖是更好地预测心血管疾病和全因死亡的指标。餐后高血糖与颈动脉内膜中层厚度（IMT）的增加有关。控制餐后高血糖，可以延缓IMT进展。另外，餐后高血糖与微血管病变之间也被证实有关。近期日本的前瞻性观察研究[6]发现，餐后高血糖比糖化血红蛋白能更好地预测糖尿病视网膜病变。多元回归分析显示，餐后高血糖和糖尿病视网膜病变独立相关，且是视网膜病变强有力的预测因子。餐后高血糖还被证明与肿瘤风险的增加有关。研究发现在胰腺肿瘤死亡率和负荷后血糖水平之间存在很强的相关性。负荷后血糖水平＞11.1mmol/L的个体发生胰腺肿瘤的相对风险是负荷后血糖水平＜ 6.7mmol/L的个体的2.15倍。除此之外，餐后高血糖还与老年2型糖尿病患者认知功能的损害有关。据报道，餐后血糖水平的显著升高（＞11.1mmol/L）与老年2型糖尿病患者的整体功能、执行功能和思维集中功能负相关。

同为2型糖尿病，我国患者和欧美患者的病情有所不同，最突出一点就是，我国患者以餐后血糖升高为主，而欧美患者以空腹血糖升高为主。INTERMAP研究[7]调查了中、日、英、美四国的饮食习惯，结果显示，西方人饮食结构以脂肪、蛋白质为主，而亚洲人以碳水化合物为主。不同的饮食结构使不同种群的代谢风险有所差异，也部分解释了“中国人糖代谢异常分布以餐后血糖升高为主”的原因。研究显示在新诊断的2型糖尿病患者中，我国单纯空腹血糖升高的仅占12％，单纯餐后血糖升高的占39％左右，且餐后血糖升高的幅度也超过欧美患者。因此，中国人群较西方人群需更多关注餐后血糖。

2010年版《中国2型糖尿病防治指南》的更新

中国人有自己的特点，因此不应该照搬国外的指南或者共识。应针对中国人的特点，采用中国的治疗模式。面对中国大量的2型糖尿病患者，如何针对不同发病机制采取策略，如何更有效地改善胰岛素分泌，如何兼顾餐后和空腹血糖，如何快速持久地控制血糖达标，中国医生需要有针对性的胰岛素治疗方案。中华医学会糖尿病学分会依据中国糖尿病流行情况及我国目前血糖控制现状，结合最新的循证医学证据，广泛吸纳世界各国学术组织的观点，对2007版《指南》进行了更新，并发布了2010年版《中国2型糖尿病防治指南》。新版《指南》[8]对胰岛素起始治疗做出如下更改：①一般经过较大剂量多种口服药联合治疗后HbA1c仍＞7.0％时，就可以考虑启动胰岛素治疗。②根据患者的具体情况，可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗。

当口服降糖药物不能有效控制血糖时需加用胰岛素治疗。对于选用何种胰岛素制剂，近几年进行了大量的研究，主要是选择基础胰岛素还是预混胰岛素。选择基础胰岛素的优点主要是简单易行、患者依从性好，对空腹血糖控制较好，低血糖相对较少。预混胰岛素，包括预混胰岛素类似物，可选择每天1次、2次注射的方案。每天1次的方案也是比较方便的起始治疗选择，每天2次注射的疗效较1次注射为好，但低血糖的发生率相对较高。因此，正确分析患者的特点和熟悉各种胰岛素的特性是实施胰岛素治疗所必需的。

预混起始的优势：兼顾有效、安全和便利

糖尿病的相关指南还有很多，其中最有影响力的指南有IDF（国际糖尿病联盟）、ADA（美国糖尿病协会）、EASD（欧洲糖尿病研究学会）、AACE（美国临床内分泌医师协会）、CDA（加拿大糖尿病协会）和NICE（英国国家卫生与临床优化研究所）等组织发布的指南。各大指南对于胰岛素起始治疗的建议各不相同。其中IDF、AACE、NICE推荐可以应用预混胰岛素作为起始治疗，而ADA和CDA没有推荐预混胰岛素作为起始治疗。相较于预混胰岛素，基础胰岛素类似物的起始治疗方案优势是注射次数少，并且睡前应用似乎可以改善夜间肝脏葡萄糖的生产过剩，但是这对于一些病程较短的患者而言，可能导致次日整个白天血糖水平的持续降低。为了使HbA1c达标，还有必要解决基础胰岛素使用后餐后血糖未达标的情况。在这种情况下，额外注射长效胰岛素不仅对餐后血糖降低无用，从理论上讲还可能会导致血浆胰岛素水平不断增加，因此，对于许多患者来说，每天注射1次以上的基础胰岛素可能在临床优势方面无法提供显著益处。相比之下，预混胰岛素在降低HbA1c方面似乎要优于每日注射1次基础胰岛素。

美国一项大规模回顾性研究[9]分析了2型糖尿病患者应用预混胰岛素与基础胰岛素作为起始胰岛素治疗方案的疗效，研究纳入患者8166例，使用不同胰岛素起始治疗方案的患者数量如下：甘精胰岛素组3624例，优泌乐25组895例，优泌林70/30组3647例，所有预混胰岛素方案4542例。治疗周期不少于18个月，其主要观察目标是基础胰岛素与预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）相比较，HbA1c的降低情况。此项研究是第一个在实际临床中，对预混胰岛素与基础胰岛素进行比较的研究，在校正基线差异后，结果显示对于口服药失效的2型糖尿病患者每日2次预混胰岛素起始治疗比每日1次甘精胰岛素治疗HbA1c降低更多，其中预混胰岛素类似物（优泌乐25）组，HbA1c下降更明显，更稳定。

DURABLE研究[10]是使用预混胰岛素作为2型糖尿病起始治疗有力的循证医学证据。DURABLE研究（N=2091）是探讨2种常用的初始胰岛素治疗方案，每日注射2次25％赖脯胰岛素+75％鱼精蛋白锌赖脯胰岛素（优泌乐25），或每日注射1次甘精胰岛素的有效性、安全性及持久性的研究。起始阶段，患者在原有口服药的基础上使用优泌乐25（BID）或甘精胰岛素（QD）治疗。24周后，研究者分别对上述2种药物在整体人群和老年人群（年龄＞65岁）中的降糖疗效和安全性进行分析。结果显示，无论整体人群还是老年人群，与甘精胰岛素相比，优泌乐25组患者HbA1c改善效果及HbA1c达标率均有统计学差异（P＜0.05）；尽管结果显示优泌乐25组患者总体低血糖事件发生率升高，但夜间低血糖事件发生率降低。维持阶段的研究历时2年，研究者继续在第一阶段研究血糖达标（HbA1c≤7.0％）的患者中观察了原方案在24个月内有效维持HbA1c水平达标的时间。结果显示，无论整体人群还是老年人群，与甘精胰岛素相比，优泌乐25起始治疗组疗效维持时间较长，HbA1c水平达标患者比例显著较高（P值均＜0.05）。

综上所述，糖尿病患者血糖达标需要兼顾空腹和餐后血糖的控制，中国人糖代谢异常以餐后高血糖为主，2型糖尿病患者的餐后血糖调节受损更为突出。预混胰岛素能全面改善B细胞功能缺陷，尤其是餐时胰岛素分泌缺陷，在控制空腹血糖的同时可控制餐后血糖，并因其有效性、安全性、方便性成为中国2型糖尿病患者胰岛素起始治疗的理想选择。

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