预混胰岛素在糖尿病治疗中的地位

解放军总医院内分泌科 齐 琪 母义明

糖尿病是全世界危害性最大的慢性病之一。随着经济水平的持续提高和生活方式的骤变，患糖尿病的几率正在迅速增高。在过去30年，全球糖尿病患病率增长了6倍。据估计，2007年全世界糖尿病患者约为2.46亿人，到2025年这一数字将达到3.8亿[1]。糖尿病会导致许多严重的并发症，包括失明、肾功能衰竭、神经病变、心血管疾病和四肢缺血性坏死等，全世界每10秒钟就有1人死于糖尿病相关性的疾病。因此，通过加强糖尿病的预防，特别是早期诊断和治疗，避免糖尿病相关并发症的发生，是控制糖尿病发病率最好的方法[2]。近年，预混胰岛素成为我国2型糖尿病患者进行个体化治疗的首选药物。其用药的有效性、不良反应、发生低血糖的几率及生活质量的改善情况都得到了准确的评估。本文就预混胰岛素具体的应用及发展作进一步解读。

预混胰岛素概念的产生

所谓的预混胰岛素就是：一种短效胰岛素与另外一种中效胰岛素，按照固定比例混装后的制剂。它提供一种双时相的胰岛素剂型（基础-餐时）。用以简化注射的程序，减少注射次数，增加治疗顺应性。

2型糖尿病患者以胰岛素抵抗和胰岛B细胞功能进行性衰退为主要特征，而在出现糖尿病症状的数年前B细胞功能缺陷已经存在，研究证实中国糖尿病患者B细胞功能衰退更为严重[3]。治疗2型糖尿病要尽早、充分、积极地使用胰岛素。早期应用胰岛素治疗能够恢复B细胞功能，延长内源性胰岛素分泌功能，有助于血糖的长期控制。大量研究表明，早期应用胰岛素具有以下优点：①保护和改善胰岛分泌功能，消除“糖毒性”和“脂毒性”，减轻胰岛B细胞的负担，延缓B细胞的衰竭和糖尿病自然病程的发展[4]。另外，还可使对口服药物继发性失效者重新恢复对药物的敏感性。②改善胰岛素抵抗。③恢复第一时相胰岛素分泌。在糖尿病早期，B细胞功能损害是可逆的，通过早期严格的血糖控制，可以改善胰岛分泌功能并重新恢复第一时相胰岛素分泌。④减少慢性微血管并发症的发生、发展。⑤不增加心血管事件的发生率。给予适量的胰岛素治疗，有利于维持正常的糖代谢和脂代谢，改善胰岛素抵抗，对心血管具有保护作用[5]。

传统的强化治疗三短一长（3R1N）。一天注射四次。三次短效提供三餐的血糖控制。睡前的中效提供夜间血糖控制。很是麻烦和痛苦。胰岛素应用中大家发现，短效和中效胰岛素混合以后，胰岛素的吸收呈现为双峰状。（就是1针顶2针），这样中午和睡前就不用单独注射了。患者中午不用注射，到点按时吃饭就行了。极大地改善了治疗的依从性。而中短效胰岛素按固定比例提前混装的剂型，就是预混胰岛素。预混胰岛素因其方便性，极大降低了胰岛素应用的门槛，成为很多初级胰岛素应用者的首选。但是，由于剂型的限制和注射次数的减少，部分较重的糖尿病患者的血糖控制会不满意，这样就推动市场发展，产生了更多的胰岛素预混剂型以提供给不同的患者。

预混人胰岛素与预混胰岛素类似物

正常生理状态下，胰岛素分泌包括基础和餐时分泌，两餐之间和夜间恢复至正常基线水平。糖尿病患者胰岛素分泌不足表现为基础胰岛素分泌不足和餐时胰岛素水平不能达峰值。预混胰岛素既能补充基础胰岛素，又能纠正餐时胰岛素分泌不足，达到FPG和PPG双相控制。目前，预混胰岛素主要有预混人胰岛素及预混胰岛素类似物。由于预混人胰岛素中短效胰岛素吸收较慢且存在峰值，因此1日2次的注射方案并不能完全模拟生理性胰岛素分泌，不仅餐后高血糖控制不理想，还易引发下一餐餐前低血糖；而预混胰岛素类似物由速效胰岛素（如赖脯胰岛素）与精蛋白结合胰岛素按一定比例混合而成（赖脯胰岛素25为典型代表），具有快速吸收、快速达峰和快速恢复等特点，可更好模拟生理性胰岛素分泌，并可长期控制HbA1c水平，显著降低夜间严重低血糖风险，并具有可餐时注射的便捷性[6]。

预混胰岛素能突出地表现出兼顾患者对于基础和餐时胰岛素的需求。比如，双时相赖脯胰岛素25含有的25％赖脯胰岛素，可以满足餐时胰岛素需求；而其余是75％的精蛋白锌赖脯胰岛素，它可以满足基础胰岛素需求。仅用一种胰岛素制剂就可以全面控制空腹及餐后血糖[7]。而相比于预混人胰岛素，预混胰岛素类似物在有效控糖的同时还降低了重度及夜间低血糖的风险，大量研究证实，每日3次注射预混胰岛素类似物，与基础-餐时胰岛素治疗方案疗效相似，且不增加低血糖发生率及胰岛素使用剂量，使其成为了一个简单而有效的胰岛素强化治疗方案[8]。

总 结

预混胰岛素治疗作为一种可兼顾空腹和餐后血糖的简便方法，目前被广为应用。然而，由于不能很好地模拟生理胰岛素分泌的模式，每日2次给予预混胰岛素存在餐前低血糖、体重增加明显等问题。相对而言，预混胰岛素类似物改进了短效成分的药效学特性，可更好地降低餐后血糖，同时可减少餐前低血糖发生率[9]。在未使用过胰岛素的2型糖尿病患者中，也有研究表明，预混胰岛素安全性和耐受性良好，其总体降糖作用和低血糖反应与甘精胰岛素相似，但餐后血糖控制更佳。更重要的是，采用这种胰岛素预混制剂，可减少患者注射的次数，从而提高患者的依从性。

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