临床使用预混胰岛素类似物治疗糖尿病的依从性

第三军医大学西南医院内分泌科 陈刘 邓武权 陈兵

研究显示：控制血糖，实现糖化血红蛋白（HbA1c）达标,可以显著降低糖尿病慢性并发症的风险[1,2]。为了实现良好的血糖控制，胰岛素也不断更新换代，经历了动物源性胰岛素、基因重组人胰岛素、人胰岛素类似物三个主要阶段。与人胰岛素相比，胰岛素类似物具有更快起效，低血糖发生率低，长效胰岛素类似物疗效更平稳等优势。目前临床上常用的有速效胰岛素类似物、长效胰岛素类似物和预混胰岛素类似物。其中预混胰岛素类似物每日注射2~3次，可以单独使用。其中的长效成分可较平稳控制基础血糖，速效成分则在餐后迅速起效，减少餐后血糖波动，减少低血糖事件风险，具有更佳的依从性，更高的生活质量和患者满意度[3]。本文主要从治疗方案及患者的生活改善等方面探讨临床使用预混胰岛素类似物治疗糖尿病的依从性。

预混胰岛素类似物与长效胰岛素类似物联合降糖方案的依从性比较

2007~2009年PARADIGM[4]研究显示：对于至少口服两种降糖药物治疗90 d以上，血糖控制欠佳的2型糖尿病患者，起始每日1次注射精蛋白锌重组赖脯胰岛素混和注射液（25R）（优泌乐25），逐渐增加到每日3次注射优泌乐25的方案，不劣于每日1次的甘精胰岛素起始，逐渐增加至联合每日3次注射优泌乐的方案。两组患者在HbA1c达标率、早上7点血糖值、胰岛素日平均剂量、低血糖发生率、体重变化等均无显著差异，但甘精胰岛素组注射次数增加，降低患者的依从性。Malone[5,6]等分别对未使用胰岛素和已经使用胰岛素降糖治疗的人群，一组给予优泌乐25 每日2次，另一组给予甘精胰岛素每日1次联合二甲双胍治疗。结果显示优泌乐25组HbA1c降低水平和达标率均显著优于甘精胰岛素组，整体低血糖事件发生率优泌乐25组更高，但夜间低血糖事件发生率无显著差异，体重增加在优泌乐25组显著升高，优泌乐25组胰岛素使用量显著高于甘精胰岛素组。Raskin[7]等对233例使用口服药后血糖控制欠佳患者（HbA1c＞8％），一组给予甘精胰岛素联合二甲双胍，另一组使用门冬胰岛素30注射液每日2次治疗，实验结果显示：门冬胰岛素30注射液组HbA1c水平显著低于甘精胰岛素组；甘精胰岛素组轻度低血糖发生率低于门冬胰岛素30注射液组。门冬胰岛素30注射液组体重增加和胰岛素使用量高于甘精胰岛素组。Holman[8]等对708例口服最大剂量二甲双胍和磺脲药物血糖控制欠佳的患者（HbA1c7.0％~10.0％），给予地特胰岛素每日1次、门冬胰岛素30注射液每日2次或者每日3次治疗1年；结果显示：门冬胰岛素30注射液组HbA1c达标率显著高于地特胰岛素组，低血糖事件发生率门冬胰岛素30注射液组显著增加，体重增加门冬胰岛素30注射液组显著增多，胰岛素使用剂量无显著差异，不良事件发生率无显著差异。长效胰岛素联合口服降糖药物治疗，适应于胰岛B细胞残存有部分分泌功能的患者，低血糖事件发生率低，但降糖效果较预混胰岛素类似物差。而预混胰岛素类似物具有基础-餐时胰岛素的功能，更适合于胰岛B细胞功能较差的人群，达到更佳的血糖控制，提高患者依从性。

预混胰岛素类似物与基因重组人胰岛素降糖治疗后的依从性比较

Mattoo[9]等对比研究了优泌乐25与优泌林70/30在2型糖尿病患者人群中降糖效果的差异，结果显示优泌乐25对2型糖尿病患者日平均血糖、三餐前后的血糖降低均显著优于优泌林70/30。Ishii[10]等对使用赖脯胰岛素代替基因重组人胰岛素降糖治疗的患者生活质量进行问卷调查研究。该研究涉及770名使用赖脯胰岛素降糖治疗的患者，包括胰岛素注射频次、HbA1c、餐后血糖、低血糖事件发生率、生活质量。结果显示：95％的患者能够依照医师的指导完成胰岛素注射，HbA1c由8.2％降至7.8％，低血糖事件无显著增加，患者生活质量显著改善。胰岛素注射的依从性提高促进良好的血糖控制，提高生活质量，三者互相促进，形成良性循环。徐凡[11]等对比研究使用门冬胰岛素30注射液特充和人胰岛素注射液（预混30R）治疗2型糖尿病的结果显示：门冬胰岛素30注射液特充能提高患者的依从性，更能模拟生理性胰岛素分泌，改善餐后血糖，减少低血糖风险。IMPROVE研究[12]涉及了3865例既往应用预混人胰岛素联合/不联合口服降糖药物治疗的2型糖尿病患者，直接等剂量转为门冬胰岛素30注射液治疗26周，研究结果显示血糖控制显著改善，HbA1c达标率增加，同时低血糖事件发生率减少。与基因重组人胰岛素比较，预混胰岛素类似物因具有达峰快、持续时间短，兼有基础胰岛素的作用，注射后可立即进餐、低血糖风险低、血糖控制好等特点，使其依从性大大提高。

胰岛素笔操作方便、快捷增加患者依从性

最早的胰岛素注射方法是使用注射器抽吸胰岛素后皮下注射，因注射器针头粗加重皮肤损伤、出血，针头过长不易控制注射深度，混合胰岛素不均等缺点，逐渐被淘汰。而胰岛素注射笔具有钢笔式优雅外观，可以保护患者隐私；注射方法简单，剂量可以调整，易教易学；注射针头细小，减轻注射时的疼痛感等优点，被患者广泛接受。患者使用长效联合速效胰岛素类似物降糖治疗需要2支注射笔、2种笔芯，糖尿病患者以老年人群居多，有视物模糊、视力下降等特点，易出现餐时打长效、睡前或者凌晨打速效的失误，增加低血糖风险，降低血糖达标率。使用预混胰岛素类似物在相同降糖效果下，使用1只笔1种笔芯，可以避免混淆，从而改善患者依从性。胰岛素泵具有灵活性好、操作简单、快捷、模拟基础-餐时胰岛素分泌的特点，但胰岛素泵价格昂贵，给患者及其家庭带来较大的经济压力，在我国使用范围受到限制。

生活质量改善，治疗满意度高增加患者的依从性

Ishii[10]等以问卷形式了解患者注射赖脯胰岛素后生活质量改善情况，结果显示患者对赖脯胰岛素的注射时间有良好的依从性，使血糖控制更好、生活质量更高，高质量的生活与良好的血糖控制密切相关。Tamás[13]等采用世界卫生组织的糖尿病满意度调查表对423名1型糖尿病患者进行满意度调查，这些患者被随机分为基因重组人胰岛素组和门冬胰岛素组，结果显示血糖越高满意度越低，门冬胰岛素组的受试者满意度显著高于基因重组人胰岛素组，门冬胰岛素组注射的灵活性高于基因重组人胰岛素组。Home[14]等使用中效胰岛素作为基础胰岛素联合门冬胰岛素或者基因重组人胰岛素降糖治疗6个月，门冬胰岛素组满意度显著高于基因重组人胰岛素组。Kotsanos[15]等的研究也表明门冬胰岛素的治疗满意度和灵活度都高显著于基因重组人胰岛素组。而患者对降糖效果的满意度增加，可以改善患者注射胰岛素的依从性。

总之，预混胰岛素类似物治疗1型和2型糖尿病都具有良好的降糖效果，且具有注射灵活性高、低血糖事件风险小、注射方便、操作快捷、患者生活质量改善、满意度高等优点。与长效胰岛素类似物相比，低血糖风险相对增加、体重增加、注射剂量增加；与胰岛素泵相比，灵活性略差。因此预混胰岛素类似物有待进一步的创新发展。

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