神经胶质瘤的治疗进展

天津医科大学总医院神经内科 张玉贤 刘洁

神经胶质瘤亦称胶质细胞瘤，为中枢神经系统常见的一种恶性肿瘤，来源于神经上皮占全部颅内肿瘤的40%～50%，具有高发病率、高复发率、高病死率和低治愈率的特点[1]。根据胶质瘤细胞的分化情况分为星形细胞瘤、少突胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤和多形性胶质母细胞瘤等，其生长特点为浸润性生长，与正常脑组织无明显界限，多数不限于一个脑叶，向脑组织外呈指状深入破坏脑组织。

神经胶质瘤的治疗以手术为主，但由于其分化差、增殖快、侵袭性强，目前的手术方式还无法完全切除肿瘤，一般都主张综合治疗。手术后放疗和化疗是普遍接受的治疗方法，然而肿瘤细胞对放疗的辐射耐受性可能造成残余病灶再次复发[2]。此外，由于血脑屏障、肿瘤组织内及周边水肿脑组织间隙静水压较高等因素导致肿瘤内化疗药物的有效浓度较低[3]。另外，肿瘤耐药性的产生、全身用药的不良反应等因素均对化疗的治疗效果造成影响。为了提高胶质瘤的治疗效果，人们从胶质瘤的分子发病机制到新的临床治疗手段做了大量的工作。本文就近年来神经胶质瘤治疗方面的研究作一综述。

1 手术治疗

神经胶质瘤的治疗方法目前采用最多的仍是外科手术治疗，而且手术切除的程度与病人预后情况密切相关。大量的证据表明，安全地最大限度地切除肿瘤能够获得良好的治疗效果[4]。

1.1 显微手术治疗 显微手术是先从瘤内吸除肿瘤，逐渐向瘤外至脑水肿带或正常脑组织边缘“全切”肿瘤。由于在功能区及某些解剖位置较特殊区域的肿瘤难以彻底切除，采用显微神经外科手术有利于肿瘤的切除并可保护脑重要结构，目前已成为神经胶质瘤手术的常规手段[5]。胡成功等[6]对经显微手术治疗的35例MRI表现呈“蝴蝶状”胼胝胶质瘤患者的临床资料进行回顾性分析，结果显示手术伞切27例，次伞切8例；术后癫痫发作2例，瘫痪1例，死亡1例，3l例术后恢复良好。

1.2 神经导航手术治疗 神经导航手术治疗是指外科医生在神经导航系统的引导下设计手术方案，寻找颅内病灶，切除病灶。神经导航系统提供了实时准确的定位，有助于分辨肉眼难以分辨的肿瘤边界，有利于肿瘤组织的全切除，并减少正常脑组织的损伤。通过采用神经导航技术，选择最短的手术路径，术中可为胶质瘤的切除定位定向，可以选择适当硬膜切开的范围和脑皮层切口，并在术中了解手术野与肿瘤的距离及偏差范围，准确到达靶病灶。此外，对于深部的胶质瘤，可更安全、迅速、精确地到达肿瘤并切除，因而可减少手术损伤，缩短手术时间，提高手术精确性；在术中MRI成像和神经导航条件支撑下，可做到对胶质瘤全切，而并发症发生率极低[7,8]。

1.3 术中荧光实时导航下胶质瘤切除术 实时荧光导航术前或术中介入可产生荧光的物质，这些物质通过血流聚集在肿瘤部位，应用荧光手术显微镜便可确定肿瘤所在位置，从而达到实时导航的目的。目前应用于肿瘤荧光导航的物质主要是光敏剂，如5-氨基乙酰丙酸(5-ALA)和血卟啉衍生物(HpD)。5-ALA是血红蛋白代谢中的一种前体物质，给入机体后肿瘤细胞可选择性摄取，转化为原卟啉Ⅸ，原卟啉Ⅸ可在激发光源下产生荧光，显示肿瘤所在位置；HpD则可直接选择性地被肿瘤摄取，术中可直接在激发光源下产生荧光，显示肿瘤所在位置。Díez Valle 等[9]利用荧光剂5-ALA引导手术切除36例脑胶质母细胞瘤，并分析其有效性及适用性。对每个病例活检其肿瘤中心、肿瘤边缘及周边组织的荧光剂量，利用苏木精-伊红染色检查，实体瘤荧光的阳性预测值为100%，实体瘤以外的侵入组织阳性预测值为97%、阴性预测值为66%。术前术后的肿瘤体积利用MRI图像加以确定，83.3%患者对比增强的肿瘤体积被切除；所有患者中98%以上的肿瘤组织被切除，平均为99.8%。术后1个月，患者死亡率为0%复发及并发症出现率为8.2%。

2 放射治疗

放疗在胶质瘤的治疗中有重要作用，能够增加治愈率和延长无疾病进展生存期。

2.1 常规放射治疗 常规放射治疗(conventional radiotherapv，CRT)因能够在较大范围内对肿瘤进行治疗，不完全依赖于影像对肿瘤侵袭范围的识别，故能有效地克服局部治疗的缺点。临床试验显示，对于高分级胶质瘤应用常规放疗技术，照射60 Gy剂量组的肿瘤无进展生存期和总生存期均优于照射45 Gy剂量组[10]。

2.2 立体定向放射治疗 立体定向放射治疗(SRT)借助于立体定向装置和影像设备准确勾勒出靶区的空间位置，经计算机三维处理后，通过γ线(γ-刀)或高能X射线(X-刀)聚焦照射，使靶区接受较高剂量照射，从而达到既消灭肿瘤又保护正常组织的目的。此法最突出的特征是，能够一次性地用窄束的高能射线毁损选定的颅内靶点。它的剂量分布具有小野束照射、剂量分布集中、靶区周边剂量梯度变化大、靶区内及靶区附近剂量分布不均匀的特点。研究表明，分次照射的立体定向放射技术(SRT)与单次大剂量立体定向的放射外科技术(SRS)治疗复发性高级别星形胶质瘤的中位生存率之间无统计学差异，但是SRT组患者的肿瘤体积较大，而放射性坏死的发生率比较低，因此对于体积较大的肿瘤放疗建议采取SRT[11]。

2.3 适形放疗和精确放疗 近年来随着放疗技术及影像技术的进步，三维适形放疗、三维调强放疗以及影像引导放疗可大大减少正常组织的受照剂量，为照射更高的剂量提供了技术保证。适形放疗的特点是在射束方向上，照射野的形状与靶区的形状一致；调强适形放疗除了具备适形放疗的特点外，还要求每一个射野内诸点的输出剂量率能按要求的方式进行调整，使靶区内及靶区表面的剂量处处相等[12]。采用较高照射剂量的适形放疗技术，不但相对提高了照射剂量，更大限度地杀灭了肿瘤细胞，而且更好地保护了肿瘤周围正常组织，提高了患者的生存质量和生存时间，减少并发症。精确放疗由于射野内包含的正常组织相对较少，对于放疗后复发的患者再程放疗时，精确放疗与常规放疗相比具有一定的优越性。

2.4 间质内放疗 间质内放疗是胶质瘤放疗的又一大进步，它是指术中胶质瘤大部切除后，或对复发性胶质瘤通过特殊的导管将放射性核素永久性地植入肿瘤体内，通过局部放射线的持续低剂量照射，对残留肿瘤细胞造成不可逆的致死性损伤，达到治疗的目的。对于直径＜5cm的小肿瘤也适合此法。与常规外放疗不同，间质内放疗在必要时还可以重复进行。叶建平等[13]研究显示，中置管术后对瘤床及残瘤行间质内高剂量率放射治疗胶质瘤能延长生存期，改善生存质量，是一种可供选择的综合治疗脑重要功能区胶质瘤的有效方法。

3 化学治疗

由于神经胶质瘤的异质性、耐药性及血脑屏障等因素，传统化疗药物(卡莫司汀、洛莫司汀、尼莫司汀、顺铂和环磷酰胺等)的治疗效果均不理想，近年来常用的新药福莫司汀(Fotemustine，FCNU)和替莫唑胺(Temozolomide，TMZ)。其中TMZ不良反应小，长时间用药耐受性好，已成为治疗胶质瘤的有效药物之一[14]。

3.1 放疗后联合化疗 TMZ能提高肿瘤细胞在体内外的放射敏化作用，产生相加的细胞毒作用，放射治疗(RT)联合TMZ可提高抗胶质瘤疗效。欧洲癌症治疗研究组织和加拿大国家癌症研究院[15]的研究提示，TMZ+RT方案较单纯RT能更有效地改善胶质母细胞瘤患者的生存率。D’Agostino等[16]研究提示，间断给药的TMZ方案更安全。Tolche等[17]和Perry等[18]研究结果显示，低剂量延时TMZ方案对复发的胶质瘤有很好的疗效，且副作用轻微，耐受性好，是复发胶质瘤更优的选择。

3.2 联合化疗 临床证据表明，顺铂和TMZ之间由于高度阻滞T细胞O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶(MGMT)而有协调抗肿瘤的作用。Zustovich等[19]研究提示，顺铂和TMZ联合应用能提高疗效，对复发、TMZ耐药的高级别胶质瘤安全有效。干扰素有多种生物学作用，如抗增殖、免疫调节和抗血管生成，已被用于治疗恶性胶质瘤。体外研究证实β干扰素(IFN-β)能下调MGMT转录，从而明显提高人胶质瘤细胞对TMZ的化疗敏感性[20]，提示IFN-β+TMZ+RT比TMZ+RT能进一步改善恶性胶质瘤的临床预后。多元分析显示，TMZ+IFN-β联合应用是总生存时间的独立相关因子。这提示，TMZ+IFN-β联合应用能明显增加化疗疗效，延长患者生存时间。MGMT是肿瘤细胞对烷化剂(如TMZ)耐药的主要机制之一，耗竭肿瘤MGMT能提高TMZ的疗效。O6-苄基鸟嘌呤(O6-BG)是MGMT的假底物，能通过苄基转移到其活性半胱氨酸上，从而不可逆地灭活MGMT，增加TMZ化疗敏感性，继而增加疗效。Quinn等[21]研究结果表明，TMZ联合O6-BG能恢复TMZ抵抗的间变性胶质瘤患者对TMZ的敏感性，延长患者生存期，因此O6-BG是TMZ克服耐药性的一个选择。

4 基因治疗

目前，研究最多的基因治疗方案包括自杀基因治疗、反义癌基因治疗、抑癌基因治疗和免疫基因治疗等。

4.1 自杀基因治疗 自杀基因(suicide gene) 是一类药物代谢基因，如果将该基因导入肿瘤细胞，其所编码的特异性酶类可将无毒性或毒性极低的药物前体转化为细胞毒性产物，杀死肿瘤细胞。自杀基因治疗在诸多基因疗法中起步最早[22], 且由于具“旁观者效应”(即将少量自杀基因转导的肿瘤细胞与未转基因的肿瘤细胞一起培养，作为旁观者的未转基因细胞也被杀死的效应) ，使得这种疗法得到的期望较高。目前自杀基因疗法主要包括单纯疱疹病毒Ⅰ型胸苷激酶/丙氧鸟苷(HSV1-TK/GCV)组合、带状疱疹病毒胸腺嘧啶激酶/阿糖甲氧基嘌呤(VZV-TK/Ara-M)组合、胞嘧啶脱氨酶/5-氟胞嘧啶(CD/5-FC) 组合和硝基还原酶/CB1954 (NTR/CB 1954) 组合等[23]。

4.2 反义基因治疗 反义基因治疗是指通过输入与癌基因DNA或mRNA特异互补的核酸，依据碱基互补原理，在转录或者翻译水平上阻断癌基因的表达，从而抑制生长因子的分泌或封闭其受体。目前，多药耐药(multidrug resistant，MDR)相关的反义基因治疗得到重视。MDR是指在化学药物治疗肿瘤中发现的肿瘤细胞产生非特异的普遍耐药性。许多学者研究发现，能抑制MDR相关mRNA的反义寡核苷酸可以在一定程度上增加原本对化疗药物耐药的神经胶质瘤对化疗药物的敏感性。

4.3 抑癌基因治疗 肿瘤的发生发展与抑癌基因的突变密切相关。抑癌基因P53、P16、PTEN和P21等均参与调节细胞周期过程，并诱发肿瘤细胞凋亡。其中P53基因是公认的与人类肿瘤相关性最高的抑癌基因，大量研究证实肿瘤包括胶质瘤的发生会伴随P53的变异或缺失。近年来，许多研究把重点转向将P53基因与其他基因联合治疗，或观察其提高常规治疗疗效等方面，如联合放疗、化疗、伽玛刀等体内外实验均显示可增强疗效。

4.4 免疫基因治疗 免疫基因治疗是将某些细胞因子相关基因转染肿瘤细胞或者免疫效应细胞，提高肿瘤细胞的免疫原性或者免疫效应细胞的细胞活性，增加机体对肿瘤细胞的清除能力。其主要方法有增强免疫效应细胞功能的细胞因子基因疗法、调节增强抗原识别能力的主要组织相容性复合物(MHC)的基因疗法和共刺激分子基因疗法等。这些方法的应用途径有两大类:一类是直接体内应用的方法，主要是指直接注射重组有细胞因子的基因表达载体，目前已证实有效的细胞因子有IL-2、IL-4、IL-6、IL-7、IL-12、IFN-α、IFN-β、IFN-γ、TNF-α、G-CSF及GM-CSF等；另外一类是间接体内应用的方法，如将体外基因转染的抗原提呈细胞行体内回输或接种治疗等。

4.5 抗肿瘤血管基因治疗 一般来讲，胶质瘤恶性程度越高，肿瘤内微血管的增生亦越明显。胶质瘤的恶变过程往往伴有大量血管增生，血管内皮细胞生长因子(VEGF)、血小板源性生长因子受体(PDGFR)和碱性成纤维细胞生长因子(β-FCG ) 等可溶性血管形成因子在胶质瘤中可自分泌刺激内皮细胞的增殖，促进新生血管形成。抗肿瘤血管基因治疗的思路是通过向血管内皮细胞或肿瘤细胞转入表达血管生成抑制因子基因(如AS、ES基因)，或者利用反义技术抑制促血管生成因子( 如VEGF、bFGF等) 的表达。

5 其他疗法

光动力治疗和肿瘤热疗(如利用磁性纳米铁、激光、射频和微波)等局部治疗对重要功能区肿瘤手术及延缓肿瘤复发有重要作用，在临床应用上已也取得了一定进展。

6 小结

尽管采用上述综合治疗的方法仍不能治愈恶性神经胶质瘤，但近年来人们已经在胶质瘤的发病机制、诊断及治疗方面的研究中取得了一定进展。恶性胶质瘤的特性决定了其单纯用任何一种方法均不能保证彻底根治胶质瘤，但随着胶质瘤各种治疗方案的不断发展、联合治疗方案的不断完善，患者的远期生存率和生活质量会不断提高。

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