宫颈上皮内瘤变的诊治进展

天津市中心妇产科医院 赵晓敏

河北省任丘市华北石油总医院二部医院妇产科 曾惠榕2

河北省辛集市辛集矿区医院妇产科 宋飞燕3

在全世界的妇女中，宫颈癌发病率仅次于乳腺癌，每年约有50万以上的新发病例，并且有近25万人死于宫颈癌。近年来，因为性生活过早、紊乱，年轻女性宫颈癌的发病率呈上升趋势，而宫颈上皮内瘤变(CIN)是与宫颈浸润癌密切相关的一组癌前病变，因而早期诊断和治疗CIN非常必要。CIN常发生于25～35岁的妇女。子宫颈的癌前病变是一个相对时间较长的过程，处于可以干预治疗的阶段，该阶段是预防癌发生和发展的重要时期，因此宫颈病变的防治是防癌的重要内容。

1 诊断

“三阶梯”诊断步骤(细胞学检查-阴道镜检查-组织学检查)是目前中国采取的筛查方法，组织学检查结果是最后确诊的主要依据。

1.1 细胞学检查 在中国，大多数基层医院均采用传统的制片法和巴氏诊断系统，此方法虽具有一定的敏感性和特异性，但巴氏分级范围过广，没有与组织病理学相对应的术语，对临床缺乏明确的指导意义。20世纪90年代后，细胞病理学领域有了突破性进展。首先是TBS的回报方式，它采用描述性诊断和标本满意度的评估，并有了一个新的术语——鳞状上皮内病变(SIL)；其次是计算机辅助细胞学检测系统(CCT)，它采用人工智能电脑扫描自动读片进行初筛，最后由细胞学专家做出诊断。然后是新薄层液基细胞学技术(TCT)，通过负压滤过膜和薄层制片，获得的涂片清晰、细胞分布均匀且阅片容易；最后是全自动薄片细胞制片机(autocyte prep)，属于液基细胞学的一种，涂片由电脑自动扫描图像分析设备进行电脑阅片和初筛。后3种细胞学技术的改进促进了TBS的实施，提高了细胞学诊断水平[1]。

1.2 HPV-DNA检测 现已明确，CIN和宫颈癌的发病与HPV的感染密切相关，特别是持续感染状态，其患病风险更高[2]。研究表明，高危型HPV16、HPV18与CIN的关系密切，二者在CINⅡ和CINⅢ患者中的感染率分别为55%和65%，明显高于CINⅠ的患者(30%)[3]。近期研究发现，随着子宫颈病变严重程度的升高，其高危型HPV的感染率也逐渐升高，而且病毒负荷量与CIN的分级具有显著相关性[4,5]。因此，HPV-DNA检测有助于CIN和宫颈癌的筛查。目前，世界范围内认可的检测方法是杂交捕获法(hybrid capture 2，HC2)，其检测高度病变(HSIL)的敏感度高于TCT，而特异性略低。目前，HPV-DNA检测联合液基细胞学检查对宫颈癌及CIN是较好的筛查方法。

1.3 阴道镜检查 阴道镜是对宫颈细胞学检查发现异常者进行进一步检查的必不可少的方法，除ASCUS可能不需要进行阴道镜检查外，其他细胞学检查异常和细胞学检查正常但临床高度怀疑宫颈癌或癌前病变者均需进行阴道镜检查。阴道镜检查就是应用阴道镜将子宫颈、阴道和外阴的黏膜放大一定的倍数，在光源的照射下，观察肉眼所看不到的上皮和血管的变化[6,7]。阴道镜检查能迅速有效地鉴别宫颈相关病变，定位准确，可显著提高活检的阳性率。阴道镜检查与细胞学检查联合应用，可大大提高宫颈癌的早期诊断率。

阴道镜检查的主要异常特征包括：醋白上皮、镶嵌、点状血管、病变边缘和异型血管，醋白上皮变化程度最能反映病变程度。统计分析显示，CIN病变部位并非随机分布于宫颈外口处，而多位于6和12及附近位点[8]。

1.4 组织病理学诊断检查

常规的宫颈4点活检为传统的检查方法，有一定的盲目性，容易造成漏诊或误诊。通过阴道镜观察宫颈的细微结构变化，进行定位活检，可使活检目标更具准确性，并明显提高了活检的阳性率。宫颈细胞学筛查与阴道镜评估相结合，取宫颈多点活检或宫颈锥切标本做出的组织病理学诊断为三阶梯技术中的“金标准”，但其准确性与标本质量和读片水平有关[9]。

1.4.1 宫颈活检 阴道镜下多点活检及其病理报告是诊断宫颈病变的金标准，应在转化区内的病变部位正确取材。对阴道图像不满意者，应行ECC[2]。

1.4.2 颈管骚刮术 如果宫颈脱落细胞检查2次均为未明确意义的不典型腺上皮细胞(AGUS)，或者宫颈脱落细胞检查阳性，但阴道镜检查结果不满意，或阴道镜下活检病理阴性者，可尝试进行子宫颈管搔刮术[10]。这样可发现一部分颈管内病变。

1.4.3 宫颈锥切术 对宫颈活检组织检查有异常者，可选择做传统的冷刀锥切(cold knife conization，CKC)和宫颈环行电圈挖除术(loop electrosurgical excision procedure，LEEP)，二者既可以诊断又可以治疗CIN。但因其并发症较多，现已逐渐被其他方法替代。目前，诊断性锥切的指征包括：(1)细胞学检查多次阳性，阴道镜检查无异常；(2)细胞学检查比阴道镜下定位活检或颈管诊刮术的结果提示疾病更严重，并提示有可疑浸润；(3)碘染色或阴道镜下多点活检怀疑有早期浸润；(4)较高级别的CIN病变超过阴道镜检查范围延伸至颈管内；(5)怀疑宫颈腺癌者[11]。

1.4.4 肿瘤固有荧光诊断法 肿瘤固有荧光诊断法是近年来诊断CIN和早期癌的一个快速诊断的新方法。其原理是利用人体不同组织对荧光有亲和力，并能滞留在癌组织中，经紫外线激发产生特殊光谱的荧光峰值，籍以鉴别肿瘤组织和正常组织。

2 治疗

CIN的处理包括观察随诊、冷冻、激光、电凝、环形电切术、宫颈锥切术、子宫切除、药物和光动力学治疗等诸多方法。如何规范合理地选择治疗是临床上既常见又非常重要的问题。应依据CIN级别，明确诊疗原则，进行规范化治疗。另外，要对患者的年龄、婚育状况、病变程度、范围、级别及随诊等情况综合考虑，做到个体化治疗[12]。

2.1 随访观察 对于宫颈细胞学诊断为不能确定意义的非典型鳞状细胞(ASC-US)和低度鳞状皮内病变(LSIL)患者，均应进行HPV检测。若高危型HPV检测为阴性，患者可以随访观察，半年和1年要重复进行宫颈细胞学检查。

2.2 药物治疗

2.2.1 爱宝疗 王丽娜等[13]用爱宝疗(浓缩液)治疗宫颈糜烂合并HPV感染，疗效满意。爱宝疗的作用机制主要是：使有炎性破坏或病毒侵入致破损的鳞状上皮凝固脱落；维持阴道酸性环境，消灭阴道的各种病原微生物，保护生理菌群的生长；引起血管收缩而达到止血的目的。

2.2.2 干扰素 干扰素栓剂奥平栓治疗宫颈HPV感染的疗效确切。苑中南等[14]报道，奥平栓治疗宫颈上皮不典型增生23例，隔日给药，10次为1个疗程，共用3个疗程。用药后分别于3和9个月复诊，痊愈率分别为17.4%和73.9%，愈显率分别为60.9%和87.0%。

2.3 物理治疗

2.3.1 激光治疗(laser therapy) 激光治疗包括激光汽化(laser vaporization)和激光锥切(lasercon ization)2种方法。可用于CINⅠ和CINⅡ的治疗，但需排除妊娠和ECC阳性，患者治疗前必须经过满意的阴道镜检查和宫颈活检证实诊断[15]。

2.3.2 电凝治疗 电凝治疗与冷冻和激光汽化等方法一样，电凝也是一种对局部组织细胞进行破坏的治疗，主要适用于CINⅠ～CINⅡ级的患者。

2.3.3 冷冻治疗 一般认为，冷冻治疗适用于经过阴道镜下活检证实为CINⅠ～CINⅡ级且病变局限于宫颈外口的患者。

2.3.4 聚焦超声 聚焦超声是近年发展起来的一种新的物理治疗方法，能够精确定位聚焦，对病变或者增殖旺盛的组织敏感，表层组织损伤较轻。聚焦超声与激光用于治疗HPV高危型感染的CINⅠ患者的疗效显著，术后局部组织仅出现一过性的充血水肿，阴道流血和排液量较少[16]。周晓飞等[17]将聚焦超声和激光治疗CINⅠ患者进行了对照研究，发现聚焦超声组的治愈率、病灶残留率分别为95.8%和4.2%，激光治疗组分别为93.3%和6.7%，2组比较差异无统计学意义(P＞0.05)；但前者的一次性治愈率(93.3%)显著高于后者(87.5%)，差异有统计学意义(P＜0.01)。聚焦超声组的治疗时间、术后阴道排液及脱痂出血量均低于激光治疗组(P＜0.01)。

电凝、冷冻、激光和聚焦超声等治疗方法各有其优缺点，其有效性比较差异不显著。他们的共同缺点是不能保留组织标本进行病理学检查，因此在不能排除浸润癌的情况下最好不用这些方法。

2.4 手术治疗

2.4.1 LEEP LEEP手术是采用超高频电波刀，通过Loop金属丝传导高频交流电(3.8 mHz)，组织吸收热量后快速切割组织，而不影响切出组织及其切口边缘的组织特征，切除的组织完全可用于病理学检查。

当宫颈癌细胞学和阴道镜下多点组织活检发现下列情况之一时，则可采取LEEP治疗。(1)持续发现CINⅠ或CINⅠ随访不便者；(2)拟诊为CINⅡ～CINⅢ者；(3)疑似宫颈早期浸润鳞癌或宫颈CIS者；(4)多次怀疑为ASCUS者[18]。

2.4.2 宫颈锥切术 宫颈锥切在治疗方面的指征：(1)CINⅢ级；(2)宫颈原位鳞癌；(3)宫颈原位腺癌；(4)Ⅰa期宫颈癌。许多文献报道了早期浸润癌只要浸润深度不超过3 mm，且无血管淋巴间隙受累，均可以成功地用宫颈锥切术进行治疗。宫颈锥形切除应注意选择适当大小的锥切尺寸。总的来说，切除宽度应在病灶外0.5 cm，锥高达2～2.5 cm，锥切时要将鳞柱交界一并切除，以免病灶残留。

2.4.3 子宫切除术 近年的研究表明，子宫切除术治疗CINⅢ和宫颈原位癌存在过度治疗的问题。子宫切除术仅适用于(1)已无生育要求的中老年CINⅢ级患者；(2)已无生育要求的CINⅢ级患者同时合并有子宫肌瘤和子宫脱垂等良性疾病；(3)宫颈原位腺癌；(4)显微镜下观察结果为早期浸润癌；(5)已完成生育的CINⅢ级患者，宫颈锥切的标本中切缘未尽者。

2.5 妊娠期CIN的治疗 妊娠合并子宫颈鳞状上皮内瘤样病变常由HPV感染所致。研究表明，在妊娠期 CINⅡ和CINⅢ发展成为浸润癌的危险性较小，产褥期病变自然消退的比例相对较高，产后随访未发现病变有进展，且妊娠期手术有出血多及流产率增加等风险，因此建议对妊娠期发现的CIN可观察并进行产后随访，诊断性宫颈锥切术仅限于未排除浸润性癌的妇女[19]。

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