长、短效抗胆碱能药物对轻中度稳定期COPD患者的疗效比较

陈 涛，吴金星，刘金华，李岱容，吴亚梅（重庆医科大学附属第一医院呼吸内科，重庆 400016）

慢性阻塞性肺疾病（Chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是常见的呼吸系统慢性疾病之一，呼吸困难是其标志性症状。吸入支气管扩张剂是减轻稳定期COPD患者症状，改善其生活质量最主要的措施。研究[1]显示，长效抗胆碱能支气管舒张药物——噻托溴铵相较于短效同类药物异丙托溴铵，其支气管扩张作用更强大、更持久，更能显著改善COPD患者的肺功能和临床症状，提高运动耐力，减少急性加重期住院次数和时间。笔者采用随机、单盲、平行对照的试验设计，比较长效（噻托溴铵）、短效（异丙托溴铵）抗胆碱能药治疗轻中度稳定期COPD患者的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院2006年5月－2007年9月门诊42例轻、中度稳定期COPD患者，均为Ⅰ、Ⅱ级稳定期COPD患者，均符合2002年中华医学会呼吸病学分会制定的COPD诊治指南的诊断标准[2]。所有患者入选前未使用过噻托溴铵；均排除患有支气管哮喘、支气管扩张症；试验前4周内无COPD加重及呼吸道感染；无青光眼、前列腺增生症，无严重的心、肝、肾、造血系统、神经系统疾病及精神病；对噻托溴铵、阿托品及其衍生物无过敏史。

1.2 分组及治疗方法

入选患者应用随机数字表分配为噻托溴铵组和异丙托溴铵组。第1周为筛选洗脱期，患者均停用原有COPD药物，维持原有茶碱缓释胶囊治疗，按需使用沙丁胺醇气雾剂。第2～13周为治疗期，噻托溴铵组使用噻托溴铵干粉剂胶囊（18 μg，qd，吸入，用药时间：上午9：00－10：00），异丙托溴铵组使用异丙托溴铵气雾剂（40 μg，qid，吸入）。入选后患者不能合并使用糖皮质激素、麻黄碱类、长效β2受体激动药以及其他胆碱能阻滞药，如遇患者的病情需要，可使用β-内酰胺类、喹诺酮类抗菌药物，所使用的药物和剂量均作相关记录。

1.3 观察指标

1.3.1 肺功能 使用德国耶格Master Scope肺功能仪，在筛选洗脱期结束时，即用药前、用药6周末和12周末分别测定患者的第1秒用力肺活量（FEV1）谷值及其占预计值的百分比（FEV1%）、用力肺活量（FVC）、FEV1/FVC%，吸气峰流速（PEF）及其占预计值的百分比（PEF%）。同一患者的肺功能测定均在其当天用药前1 h进行，检测前至少6 h内未使用短效β2受体激动药，12 h内未使用茶碱类药物，肺功能测试后方使用当天的研究药物。

1.3.2 临床COPD问卷调查 在用药前、用药6周末和12周末，患者独立完成临床COPD调查问卷（the clinical COPD questionnaire，CCQ），采用有关文献[3]的评价方法评估患者的生活质量，并细分为呼吸系统症状评分（症状评分）、机体功能评分（功能评分）以及精神状态评分（心理评分）。

1.3.3 安全性观察指标 研究期间发生的不良事件，研究开始及结束时的体格检查，心电图及实验室检查（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素、肌酐、尿素氮、血常规及尿常规）。

1.4 统计学方法

采用SPSS 10.0统计分析软件进行统计、分析。数据以±s表示，计数资料采用χ2检验；计量资料采用t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组一般资料比较

治疗前，2组患者的一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1。研究中脱落1例，系噻托溴胺组患者，为自愿退出。最终纳入41例（噻托溴铵组20例，异丙托溴胺组21例）。

2.2 肺功能结果

2组用药前、用药6周末和12周末肺功能比较见表2。

表1 2组一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general conditions between 2group（s±s）

表1 2组一般资料比较（±s）Tab 1 Comparison of general conditions between 2group（s±s）

组别异丙托溴铵组（n＝21）噻托溴铵组（n＝20）性别/n（男性/女性）19/218/2年龄/岁62.24±4.7362.25±5.72吸烟史（包/年）18.31±17.9622.79±14.32体重指数22.20±3.3123.08±3.90严重程度/n（轻/中）10/1111/9病程/年11.19±6.9411.65±6.18

表2 2组用药前、用药6周及12周末肺功能比较（±s）Tab 2 Comparison of lung function in 2groups before and after 6weeks，12weeks treatment（±s）

表2 2组用药前、用药6周及12周末肺功能比较（±s）Tab 2 Comparison of lung function in 2groups before and after 6weeks，12weeks treatment（±s）

各项指标FEV1/L FEV1/FVC（%）FEV1占预计值的百分比/%FVC/L PEF/L·s－1PEF占预计值的百分比/%FEV1差值/L FVC差值/L PEF差值/L·s－1异丙托溴铵组用药前1.128±0.35841.276±9.87341.28±9.8732.341±0.4682.930±1.17538.71±13.46---6周1.167±0.41742.70±12.9442.70±12.942.380±0.5472.997±1.55839.82±19.390.039±0.1500.037±0.3080.543±0.96712周1.111±0.36540.92±11.5540.92±11.552.379±0.5322.982±1.43848.50±17.76-0.017±0.1800.267±0.1990.039±0.843噻托溴铵组用药前1.236±0.31050.23±7.0345.83±10.3492.469±0.5493.262±1.16843.26±14.38---6周1.260±0.32350.07±6.3047.21±11.662.525±0.5933.251±1.02443.64±13.330.025±0.2030.056±0.3550.011±0.683Δ12周1.412±0.38152.66±13.3052.66±13.302.677±0.6503.720±0.98950.02±12.890.176±0.1830.208±0.3040.408±0.431

由表2可知，用药第6周末，2组间各指标比较差异无统计学意义（P＞0.05）；用药第12周末，2组间FEV1、FEV1占预计值的百分比、FVC、PEF、FEV1差值、PEF差值比较差异有统计学意义（P＜0.05）。异丙托溴铵组用药第6周、第12周各指标与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；用药第12周与第6周比较，各指标间亦无统计学差异（P＞0.05）。噻托溴铵组FEV1、FVC、PEF与治疗前基线值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；第12周FEV1、FVC、PEF与第6周比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。

与基线值比较，噻托溴铵组在治疗12周末FEV1、FVC及PEF差异均有统计学意义（P＜0.05），而异丙托溴铵组则无显著变化；2组肺功能各指标改变差值比较，仅治疗12周末FEV1（分别为17、176 mL）、PEF差值（分别为39、408 mL·s－1）差异有统计学意义（P＜0.05），但FVC差值（分别为267、208 mL）差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.3 CCQ问卷评分

2组CCQ问卷调查评分见表3。

由表3可知，用药前2组CCQ总分及症状、功能和心理各项评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。异丙托溴铵组第6周末症状、心理评分及第12周末症状评分与用药前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；噻托溴铵组第6周末CCQ总分和症状、心理评分及第12周末CCQ总分和症状、功能、心理评分与用药前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。与异丙托溴铵组比较，噻托溴铵组第6周末CCQ总分和症状、功能评分及第12周末症状、功能、心理评分差异有统计学意义（P＜0.05）。另外，噻托溴铵组第6周末CCQ总分和症状、心理评分及12周末CCQ总分和症状、功能、心理评分的用药前、后下降值与异丙托溴铵组比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。第12周末异丙托溴铵组与第6周末CCQ总分下降值比较，差异有统计学意义（P＜0.05）；第12周末噻托溴铵组与第6周末症状、功能、心理评分比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。2组用药前、后CCQ评分下降值比较见表4。

表3 2组CCQ问卷调查评分比较（分，±s）Tab 3 Comparison of the CCQ score between 2group（sscore，±s）

表3 2组CCQ问卷调查评分比较（分，±s）Tab 3 Comparison of the CCQ score between 2group（sscore，±s）

组别异丙托溴铵组（n＝21）噻托溴铵组（n＝20）用药前总分2.67±0.9772.37±0.58症状2.84±0.962.58±0.72功能2.48±1.162.06±0.74心理2.79±1.422.65±0.976周末总分2.53±1.011.85±0.47症状2.10±1.082.04±0.66功能2.31±1.181.68±0.62心理2.12±1.301.93±0.8512周末总分2.27±0.961.45±0.40症状2.04±0.861.60±0.45功能2.08±1.231.33±0.52心理2.36±1.161.38±0.70

表4 2组用药前后CCQ评分下降值比较（分，±s）Tab 4 Comparison of CCQ score decrease before and after treatment in 2grou（pscore，±s）

表4 2组用药前后CCQ评分下降值比较（分，±s）Tab 4 Comparison of CCQ score decrease before and after treatment in 2grou（pscore，±s）

组别异丙托溴铵组（n＝21）噻托溴铵组（n＝20）6周末总分0.13±0.320.52±0.39症状0.14±0.720.55±0.42功能0.17±0.400.39±0.52心理0.26±0.540.73±0.7712周末总分0.40±0.290.93±0.40症状0.31±0.650.99±0.50功能0.39±0.440.74±0.51心理0.43±0.690.93±0.40

2.4 不良反应

噻托溴铵组出现1例（5%）轻度口干，疗程结束1周后回访症状消失；异丙托溴铵组出现1例（4.8%）轻微胃部饱胀不适，持续约1周。均考虑为与研究用药可能有关的不良反应，但均未影响用药。2组间不良反应发生率比较差异无统计学意义（χ2＝0.01，P＝0.972）。2组患者治疗前、后实验室检查及心电图均未见异常。

3 讨论

支气管扩张剂通过松弛支气管平滑肌来扩大支气管内径，因而可改善气流受限，是各级COPD患者控制症状的必备药物。短效的抗胆碱能药物异丙托溴铵气雾剂，在我国已广泛使用多年，具有起效时间短（5～15 min）的特点，尤其适合缓解夜间气促症状。但因疗效持续时间短（4～6h），需频繁使用，造成患者规律用药依从性较差。长效抗胆碱能药噻托溴铵，对M1和M3型的受体的解离周期是异丙托溴铵的100倍，持续阻滞受体效应半衰期可长达34.7 h[4]，使得每日1次用药成为可能，对需终身用药的COPD患者利于提高其依从性。肺功能FEV1是评估支气管扩张程度的重要指标，FVC则部分反映肺过度通气。本研究结果显示，用药12周末，噻托溴铵组患者FEV1、FVC及PEF谷值均有显著改善，而异丙托溴铵组其谷值无持续改善。国内一项多中心临床研究[5]亦发现，异丙托溴铵用药后其平均FEV1谷值在治疗2周时稍上升，至4周时则回落至基线附近；噻托溴铵谷值在治疗2周时即较基线值明显上升，而治疗4周与2周时相似。本研究发现，治疗6周末噻托溴铵组FEV1及PEF虽较基线值有增加，但差异无统计学意义（P＜0.05），可能与样本量少有关，第12周末肺功能较异丙托溴铵组有显著改善（P＞0.05）。本研究治疗前FEV1/FVC均＜70%，提示患者存在气流受限及肺过度通气。治疗结束时，噻托溴铵组增加肺活量的效应更明显，并减少了其肺过度通气。

COPD是全身性疾病，患者不但受困于呼吸困难，而且受累于全身症状及精神状态恶化，故治疗上必须重视改善患者的生活质量。CCQ问卷是针对COPD患者的临床控制状态的问卷[6]，相较于圣乔治医院呼吸问题调查问卷（SGRQ）更简便，仅包含10个问题，患者可在2 min内完成。已有多项研究[6～8]在COPD患者中验证了其评估的可靠性和有效性，且CCQ与SF-36、SGRQ具有高度关联性。CCQ评分越高，则生活质量越差。因此，本研究通过自填式的CCQ问卷对患者进行了调查，结果提示，用药后同基线评估比较，异丙托溴铵组仅在第6周末症状、功能评分，第12周末症状评分方面差异有统计学意义（P＜0.05）；噻托溴铵组除第6周末功能评分外，其余评分均较基线值下降（P＜0.05）。与异丙托溴铵组比较，除第6周末功能评分外，噻托溴铵组CCQ总评分及各分项评分值均呈显著下降（P＜0.05），提示噻托溴铵较异丙托溴铵更能改善患者的生活质量，且随着用药时间的延长，其改善作用越明显。

综上所述，使用抗胆碱能受体拮抗药治疗轻、中度稳定期COPD患者，与短效的异丙托溴铵比较，长效药物噻托溴铵具有持久的支气管舒张作用，能显著改善肺功能，并提高患者的生活质量。另外，其不良反应轻微，仅1例出现轻度口干，提示该方案具有良好的安全性和耐受性。

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[4]冯玉麟，邱 婷，唐永江.噻托溴铵治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病的临床疗效评价[J].世界临床药物，2009，30（1）：15.

[5]郑劲平，康 健，蔡伯蔷，等.吸入性噻托溴铵干粉与异丙托溴铵定量气雾剂治疗慢性阻塞性肺疾病的疗效与安全性比较[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（6）：363.

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