甘露醇对维持性血液透析高血压患者氧化应激相关指标的影响Δ

张祥贵，张勇军，徐丽君，陈少琼，黄士兰，黄丽红（遵义医学院第五附属（珠海）医院肾内科，广东珠海519100）

维持性血液透析（Maintenance hemodialysis，MHD）是尿毒症患者赖以生存的主要手段之一。在MHD患者中高血压十分常见，据美国HEMO（Hemodialysis study）研究发现，在MHD患者中高血压的发生率＞70%，高血压对心血管系统及中枢神经系统的不良作用严重影响着患者的预后。

尿毒症患者体内活性氧产生过多和机体抗氧化功能不全导致了氧化应激损伤。氧化应激对患者血管内皮系统的影响尤为突出，高血压的发生和发展与氧化应激的过程密切相关。对于长期MHD的患者，氧化应激参与了尿毒症高血压的发生。目前，如何有效减少MHD高血压患者的氧化应激损伤已日益受到重视。甘露醇作为一种氧自由基清除剂虽早已为人们熟悉，但是目前还罕见甘露醇对MHD高血压患者氧化应激干预的报道。为此，笔者观察了MHD高血压患者使用甘露醇治疗后对氧化应激水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择截至2009年4月在遵义医学院第五附属（珠海）医院血液净化中心进行MHD治疗伴有高血压的成年患者40例，随机均分为常规透析组和透析+甘露醇组。其中，男性18例，女性22例，年龄18～77岁，平均（53.26±11.32）岁；既往维持透析的时间为4～72个月，原发病为慢性肾小球肾炎17例、糖尿病肾病8例、高血压肾病4例、梗阻性肾病6例及不明病因者5例。所选患者均符合：在积极除水、纠正重度贫血及治疗各种并发症后，仍然有收缩压＞140mmHg（1mmHg＝133.32Pa）和（或）舒张压＞90 mmHg；已进行MHD治疗超过3个月，病情较稳定，血红蛋白≥90 g·L－1；排除合并恶性肿瘤、急性心衰、慢性肝炎及急慢性感染等合并症，近3个月内未使用抗氧化药物（维生素C、维生素E等）及免疫抑制剂，近1个月内无输血及手术史。2组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 治疗方法

2组患者治疗前、后均采用高通量透析；透析液用碳酸氢盐透析液；透析用水为反渗水；透析器为空心纤维透析器，透析器的有效透析面积为1.4m2及1.7m2，透析液流量为500 mL·min－1；血管路为费森尤斯一次性血液回路管；血管通路为动-静脉内瘘穿刺及颈内静脉双腔长期导管；透析方法为每次透析4 h，每周透析2～3次；血流量为220～280 mL·min－1，使用普通肝素或低分子肝素抗凝。

除常规MHD治疗外，2组均予辅助药物治疗，包括使用2～4种降压药物治疗，使用促红细胞生成素（EPO）纠正贫血治疗等。透析+甘露醇组在此基础上加用甘露醇注射液治疗，在透析2 h时开始慢速静脉滴注20%甘露醇注射液0.5 g·kg－1，每周用药2次，持续用药2个月。

1.3 观察指标及方法

选择丙二醛（MDA）、晚期氧化蛋白产物（AOPP）和一氧化氮（NO）氧化应激为观察指标，2组患者在试验前、后，于透析前3 min内采集静脉血收集标本。所取标本均静置30 min后3000 r·min－1离心10 min，移液器移取上清液分装，－40℃冰箱冻存，待测。采用硫代巴比妥法检测MDA、硝酸还原酶法检测NO及酶联免疫吸附试验（ELISA）法检测AOPP。MDA及NO测定试剂盒由南京建成生物技术有限公司提供；AOPP测定试剂盒由上海晶天生物科技公司提供。对2组患者进行常规的透析记录，密切观察出现的任何不良反应及不良事件，并且在试验前后各检测1次血红蛋白（Hb）、血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr）、血钾、血钠、血钙及肝功能等以进行安全性评估。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计软件进行统计、分析。计量资料用±s表示，组内试验前、后的样本均数的比较采用配对t检验；组间样本均数的比较采用两样本均数比较的t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组实验室指标比较

在本研究中，有37位患者到达试验研究终点，其中常规透析组18例，透析+甘露醇组19例，2组退出试验的患者人数比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

治疗前2组患者血清中的MDA、AOPP和NO浓度无显著性差异（P＞0.05）；治疗后透析+甘露醇组患者血清中的MDA和AOPP浓度较治疗前显著下降（P＜0.05），同时透析+甘露醇组患者血清中的NO浓度较治疗前显著上升（P＜0.05）；常规透析组患者血清中的MDA、AOPP和NO浓度治疗前、后无显著变化（P＞0.05）。2组MDA、AOPP和NO浓度比较见表1。

2.2 2组安全性比较

2组均未见严重不良反应发生。治疗前2组患者血清中的BUN、Scr和Hb浓度无显著性差异（P＞0.05）；治疗后透析+甘露醇组患者血清中的Scr浓度较治疗前显著下降（P＜0.05），BUN和Hb浓度在治疗前、后无显著变化（P＞0.05）；常规透析组患者血清中的BUN、Scr和Hb浓度在治疗前后均无显著变化（P＞0.05），详见表2。

表1 2组MDA、AOPP和NO浓度比较（±s，µmol·L－1）Tab 1 Comparison of MDA，AOPP and NO concentration between 2groups（±s，µmol·L－1）

表1 2组MDA、AOPP和NO浓度比较（±s，µmol·L－1）Tab 1 Comparison of MDA，AOPP and NO concentration between 2groups（±s，µmol·L－1）

组别常规透析组透析+甘露醇组例数/n 1819治疗前治疗后治疗前治疗后MDA/μmol·L－16.80±1.837.21±2.357.35±2.055.93±1.87 AOPP/μmol·L－113.27±2.3413.08±2.4613.51±2.0512.20±2.89 NO/μmol·L－181.96±25.9084.24±26.5783.58±25.3398.66±31.24

表2 2组安全性比较（±s）Tab 2 Comparison of the safety between 2groups（±s）

表2 2组安全性比较（±s）Tab 2 Comparison of the safety between 2groups（±s）

组别常规透析组透析+甘露醇组1819治疗前治疗后治疗前治疗后6.74±1.198.46±1.167.52±1.987.93±1.241026.06±72.49992.06±75.521071.81±74.151192.76±64.5991.25±4.8492.62±3.4694.81±5.9798.63±5.88例数/nBUN/mmol·L－1Scr/μmol·L－1Hb/g·L－1

3 讨论

氧化和抗氧化的平衡是维持人体内环境稳定的必要因素。在肾功能衰竭时，由于产生增加、排泄障碍或其他原因，患者氧化应激水平明显增加。氧化应激可能促进尿毒症进展及其并发症的发生，而MHD治疗可以加重患者机体的氧化应激状态[1]。氧化应激对患者血管内皮系统的影响尤为突出，导致心血管并发症明显增加[2]。对于长期MHD的患者，氧化应激参与了尿毒症高血压的发生[3]。

在MHD患者体内存在氧化应激状态，患者体内的氧自由基过度堆积，作用于蛋白质、脂肪和核酸，影响正常的生理过程。氧自由基作用于脂肪和蛋白质的终产物，分别为MDA和AOPP，二者浓度相对稳定，其浓度变化能反映一段时期内氧化应激水平的变化[4，5]。MDA是目前认为[6]最可靠的反映机体氧化应激状况的标志物，同时也可作为血管硬化危险度评估的指标。AOPP是与氧化应激相关的尿毒症毒素，是蛋白质被单核细胞、中性粒细胞活化生成的次氯酸所修饰的产物。血浆AOPP的水平随着肾功能衰竭的进展而升高，血液透析患者显著升高。因此，AOPP可作为尿毒症患者的氧化应激标志物[7]。

近年来研究表明，氧化应激对患者血管内皮系统的影响尤为突出，导致心血管并发症明显增加。活性氧（ROS）引起血管生理功能下调，造成高血压血管结构和功能改变。在高血压中，血管细胞的2个特征性改变是内皮功能失调和血管平滑肌细胞增殖和肥大[8]。NO是主要的内皮细胞源性血管舒张因子，也是一种抗氧化剂。在慢性肾功能衰竭患者中，氧化应激使NO生成减少和ROS产生增多；同时，机体内过量积聚的ROS与NO相互作用，导致NO失活，含量减少[9]。NO含量减少或生物利用度降低，使血管内皮舒张功能减退，收缩功能增强；且NO含量减少使其抗血管平滑肌细胞增殖作用减弱，促使血管重构，血管阻力增高，血压升高。

甘露醇是一种非代谢糖类，含有半醛基，作为一种渗透性脱水剂已在临床上运用多年，可用于降低颅内压、眼内压，消除脑水肿等。近年来，许多试验[10～12]对于甘露醇的作用进行了更为全面的研究，相继发现了甘露醇具有清除氧自由基及减少炎症细胞释放等功能。关于甘露醇清除氧自由基的机制，England等[13]认为，甘露醇的半醛基与-OH自由基反应，生成甘露醇自由基，由于甘露醇自由基低毒，因而减轻了对细胞的损害，而-OH是几种自由基中损伤力最强的一种。

本研究应用MDA及AOPP作为反映机体氧化应激状况的标志物，通过研究发现，透析+甘露醇组应用甘露醇注射液2个月后，患者血清中的MDA及AOPP浓度较治疗前有显著性下降，而常规透析组患者血清中的MDA、AOPP浓度则无显著改变。上述结果显示，在透析中使用甘露醇注射液可以降低MHD高血压患者血清中的MDA及AOPP水平。进一步表明，在透析中使用甘露醇注射液进行阶段性治疗后，可在一定程度上降低MHD高血压患者血清中的氧化产物的蓄积，因而减轻了MHD高血压患者体内的氧化应激水平。

本研究还发现，透析+甘露醇组应用甘露醇注射液2个月后，患者血清中的NO浓度较治疗前有显著性上升，而常规透析组患者血清中的NO浓度则无明显改变。上述结果表明，在透析中使用甘露醇注射液可以升高MHD高血压患者血清中的NO水平。进一步表明，在透析中使用甘露醇注射液进行阶段性治疗后，可在一定程度上减少MHD高血压患者血清中的抗氧化剂的丢失，从而达到减轻MHD高血压患者体内氧化应激水平的目的。

本研究发现，透析+甘露醇组的患者在使用甘露醇注射液时耐受性较好，未见明显不良反应。透析+甘露醇组应用甘露醇注射液2个月后，患者血清中的BUN和Hb无明显变化，而Scr则显著下降。甘露醇注射液静脉给药后，迅速进入细胞外液而不进入细胞内，在体内几乎不被代谢，而随尿液排出，仅一小部分在肝脏内变为糖元。甘露醇半衰期为100 min。甘露醇注射过快可加重心脏负担，引起急性肺水肿；过量时可引起高渗性肾病。但已有研究[14]表明，在每次透析至2.5 h时给予20%甘露醇注射液150 mL，对于MHD患者来说，由于通过透析中的超滤除水及透析机的弥散排泄作用，不会引起心力衰竭及肺水肿的发生或加重，也不会导致甘露醇在体内蓄积和损伤肾脏。

本研究中，甘露醇注射液每次用量为0.5 g·kg－1，每周用药2次，持续用药2个月。但是，甘露醇有效控制MHD高血压患者的血压以及降低MHD高血压患者的氧化应激水平，是否与用药时间、药物剂量及持续时间等因素相关，仍有待于进一步的试验探讨。

综上所述，透析+甘露醇注射液治疗MHD高血压患者，血清中的MDA、AOPP和NO水平均有不同程度的改善，因此甘露醇可能具有降低MHD高血压患者体内氧化应激水平的作用。

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