尼莫地平对急性脑梗死患者神经功能及基质金属蛋白酶9的影响

杨嘉君，金春峰（1.上海交通大学附属第六人民医院神经内科，上海0033；.上海市奉贤区奉城医院神经科，上海 01411）

本研究通过对发病3～48 h内的急性脑梗死患者血清基质金属蛋白酶9（MMP-9）浓度的测定，观察尼莫地平对急性脑梗死患者MMP-9浓度变化的影响，探讨在脑缺血损伤中钙超载的影响和钙拮抗药的作用，同时结合神经功能Barthel指数（BI）的变化，评价其治疗急性脑梗死的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2007年12月－2009年11月在上海市奉贤区奉城医院神经科住院的急性脑梗死患者60例，均经头颅CT/MRI证实，发病3～48 h，美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）7～22分；治疗前收缩压＜180mmHg（1mmHg＝133.32Pa），舒张压＜100 mmHg；首次发病或既往3个月前有脑卒中史但无严重后遗症（改良Rankin评分≤2分）；患者或家属知情同意。排除：严重心肾肝功能不全、恶性肿瘤病史、结缔组织病、自身免疫性疾病、近期手术或创伤患者；治疗前临床症状已明显改善患者；轻微神经系统功能缺损患者；严重低血压（收缩压＜90 mmHg，舒张压＜60 mmHg）患者；心率＜每分钟60次患者；近2周有感染史患者；入院后有继发感染症患者。将符合标准的患者随机均分为尼莫地平组与对照组。其中，对照组男性18例，女性12例，平均年龄（64.18±6.05）岁；尼莫地平组男性19例，女性11例，平均年龄（63.32±6.84）岁。2组患者在性别、年龄、既往史、过敏史、血压、脉搏、呼吸、心肝肾功能、治疗前血管梗死部位、瘫痪肢体肌力情况等方面经统计学分析，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 血清MMP-9标本采集与检测

患者入院后，分别于治疗前、治疗后第3、7天清晨，空腹采集静脉血3 mL，12 h内离心分离血清，置于－20℃冰冻保存，待测。MMP-9水平测定采用酶联免疫吸附法（ELISA）定量测定。试剂盒为上海森雄科技实业有限公司进口分装产品。由不知情的专业检验师严格按试剂盒说明书操作。

1.3 治疗方法

对照组：常规给予肠溶阿司匹林、他汀类、胞二磷胆碱、丹红注射液等药物；尼莫地平组：在对照组基础上加用尼莫地平（河南辅仁药业集团有限公司）10 mg·d－1，患者入院后即以1 mg·h－1的速度持续微量静脉滴注并监测血压，视病情3～5 d改口服尼莫地平片60 mg·d－1，tid，长期服用。治疗过程中应用监护仪监测血压、心率。2组根据病情给予脱水、预防感染和上消化道出血、维持水电解质平衡药物，有合并症者给予对症治疗。

1.4 疗效判定标准

在治疗前和治疗后第14、30天，采用BI指数量表评估分析治疗前、后的脑卒中患者日常生活能力量值改变。观察治疗前、治疗后第3、7天，2组血清MMP-9的变化。BI量表对脑卒中患者日常生活能力给予评定，作为脑卒中功能残疾水平的疗效判定指标，满分100分，生活独立；75～95分，生活轻度依赖；50～70分，生活中度依赖；25～45分，生活重度依赖；0～20分，生活完全依赖。BI评分≥85分作为划分脑卒中患者是否残疾的分界值。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 2组BI指数评分比较

2组治疗前和治疗后第14、30天BI指数评分比较见表1。

表1 2组治疗前和治疗后第14、30天BI指数评分比较Tab 1 Comparison of BI measuring scales before and after 14 or 30days treatment between 2groups

治疗后第14、30天尼莫地平组和对照组BI评分分别为（67.98±12.67）分vs.（89.02±10.37）分，（60.06±11.89）分vs.（78.83±13.02）分，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

2.2 2组血清MMP-9变化比较

治疗前和治疗后第3、7天，2组血清MMP-9变化见表2。

表2 2组治疗前和治疗后第3、7天血清MMP-9变化Tab 2 Change of plasma MMP-9 before and after 3 or 7 days treatment between 2groups

治疗后第3、7天尼莫地平组和对照组血清MMP-9浓度分别为（238.73±123.37）mg·L－1vs.（86.23±29.45）mg·L－1，（299.83±119.47）mg·L－1vs.（105.56±31.17）mg·L－1，2组比较差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。

3 讨论

急性脑缺血损伤涉及钙超载、自由基、能量耗竭、兴奋性氨基酸等问题，细胞内Ca2+浓度增高被认为是导致离子稳态失调和细胞凋亡的重要因素[1]。神经细胞只有L型Ca2+通道对药物敏感。理论上认为[2]，尼莫地平能使L型电压敏感通道失活，使进入细胞的Ca2+减少，可抑制Ca2+介导的脑血管收缩，改善脑血流，有效地保护神经细胞。有研究[3]认为，可能是尼莫地平逆转了突触体内钙超载所致的突触可塑性下降和线粒体结构的损伤，可以促进神经细胞黏附分子的表达，维持神经可塑性，阻滞钙超载所致的神经细胞的病理过程，促进神经功能的恢复。

本研究中，发病3～48 h内的急性脑梗死患者应用尼莫地平治疗能显著改善患者BI指数，2组治疗后第14、30天的BI指数比较差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），表明尼莫地平对脑梗死的脑保护治疗有显著效果。国内有报道[4]建议，尼莫地平在发病6～12h内开始使用，开始用药时间越早越好，可以使脑梗死面积明显缩小。本研究认为，发病3～48 h内的急性脑梗死患者应用尼莫地平治疗同样能起到脑保护作用，对这部分患者考虑不应放弃应用尼莫地平。

MMP-9为Ⅳ型胶原酶，可降解细胞外基质中的Ⅳ型胶原。在脑梗死患者中，MMP-9的表达高于其他MMP类型[5]。急性脑梗死后患者MMP-9表达增高，并且与脑梗死体积大小有密切关系；MMP-9对急性脑梗死近期预后有一定的提示意义。研究[5]表明，MMP-9是介导炎性反应的重要因子之一，可能参与了急性脑梗死后的炎性反应以及继发性脑损伤的病理过程，并起着重要作用。脑缺血时MMP-9表达升高，降解细胞外基质导致血脑屏障破坏，进一步加重血管源性脑水肿、出血乃至神经元损伤事件[6]。因此，抑制MMP-9的阳性表达是减轻血脑屏障的破坏，减少脑损伤的有效方法。本研究显示，治疗后第7、14天，尼莫地平组MMP-9与对照组比较差异有统计学意义（P＜0.01或P＜0.05），尼莫地平显著降低了发病3～48 h内急性脑梗死脑缺血后MMP-9浓度，能显著减轻脑梗死患者神经功能缺损症状，降低残疾水平。这提示，作为Ca2+拮抗药的尼莫地平，能阻碍介导炎症反应的细胞因子的产生，改善预后，可能参与了抗炎过程[7]。

综上所述，尼莫地平影响MMP-9的机制可能是通过抑制细胞外钙内流，干扰了MMP-9产生的机制，减缓炎症反应，保护了血脑屏障，从而起到减轻缺血后损伤、保护脑组织的作用。降低MMP-9的表达可作为急性脑梗死早期治疗的新靶点[8]。关于尼莫地平影响MMP-9水平的其他机制，还需要进一步的研究加以阐明。

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