氨磺必利与利培酮治疗首发精神分裂症疗效和安全性对照研究☆

刘林晶 刘家洪 唐伟 陈大春

氨磺必利和利培酮均为非典型抗精神病药物，国外氨磺必利与利培酮对急性期精神分裂症的对照研究显示了氨磺必利在疗效和安全性方面的优势［1-4］。目前国内研究显示氨磺必利对阳性、阴性症状均有效［5］。而利培酮疗效确切，对代谢、内分泌的影响［6-7］已受到关注。本研究采用8周随机开放对照研究，比较氨磺必利和利培酮治疗首发精神分裂症的疗效和安全性。

1 对象和方法

1.1 研究对象 来自温州康宁医院2010年10月至2011年7月住院的首发精神分裂症患者。入组标准参考Lieberman等［8］的标准：①符合美国精神障碍诊断与统计手册第4版 （Diagnostic and Sta⁃tistical Manual of Mental Disorders，4th edition，DSM⁃Ⅳ）精神分裂症诊断；②病程≤60月；③病人未用过抗精神病药；④年龄18～45岁；⑤阳性和阴性症状量表 （positive and negative symptoms scale，PANSS）总分≧60。排除标准：①严重中枢神经系统疾病；②严重的躯体疾病，如糖尿病，高血压，内分泌系统疾病；③显著心电图异常（尤其QTc﹥450 ms）；④妊娠、计划妊娠或哺乳期的女性。共有76人符合以上标准，男40人，女36人，年龄19～45（28.9±7.6）岁，病程 1～60（21.6±17.6）个月，所有入组患者家属均签署知情同意书。

1.2 研究方法 本研究为前瞻性随机开放性对照研究，采用随机数字表法以1∶1的比例随机进入氨磺必利组（38人）和利培酮组（38人），研究周期为8周。符合入组标准的首发精神分裂症患者分别接受氨磺必利（赛诺菲—安万特公司）100～800 mg／d或利培酮（杨森公司，片剂）4～6 mg／d治疗。分别于基线和治疗8周采用PANSS、卡尔加精神分裂症抑郁量表（calgary depression scale for schizophre⁃nia，CDSS）评定临床疗效。

疗效评价：以PANSS总分减分率为主要疗效指标：＜30%为无效，30%～49%为好转，50%～69%为显著进步，≥70%为痊愈。以好转以上为治疗有效。以PANSS阴性症状量表和CDSS来评价阴性症状、抑郁症状。研究开始前对研究人员进行量表一致性培训，组内相关系数（intraclass correla⁃tion coefficient，ICC）≥0.8。

安全性评价：自基线至研究结束记录所有不良事件，在基线和治疗8周进行空腹血糖、空腹胰岛素、泌乳素和心电图检查，测生命体征和体重，用Simpson锥体外系副反应评定量表 （simpson ex⁃trapyramidal scale，SEPS）评定锥体外系副反应（EPS）。

实验室指标检测：研究对象采用葡萄糖氧化酶法检测空腹血糖（FPG），酶联免疫吸附法（ELISA）检测空腹胰岛素（FINS），采用免疫化学发光（双抗体夹心法）检测泌乳素（PRL）。计算胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，IRI） =FPG （mmol／L）× FINS（ mIU／L） ／22.5。

1.3 统计学方法 采用SPSS17.0对结果进行统计分析。计数资料χ2检验，正态分布计量资料经独立样本t检验，非正态计量资料经u检验，检验水准α=0.05，双侧检验。

2 结果

2.1 一般情况 两组基线时性别（χ2=0.213，P﹥0.05）、年龄（t=0.508，P ﹥0.05）、病程（t=0.34，P﹥0.05）无统计学差异。PANSS总分（t=0.967，P﹥ 0.05）、PANSS 阳 性量表 分 （t=0.141，P﹥0.05）、PANSS 阴性性量表分（t=1.525，P ﹥ 0.05）、CDSS评分（t=0.171，P﹥0.05）均无统计学差异。因患者提前出院、家属要求更改治疗等原因，氨磺必利组有36例（94.7%）完成研究，其中男19例，女 17例，平均年龄（29.3± 7.8）岁，病程（21.0±17.8）月，利培酮组有 34例（89.5%）完成研究，其中男19例，女15例，平均年龄为（28.5±7.6）岁，病程（22.2±17.6）月。两组完成研究的患者性别（χ2=0.068，P ﹥0.05）、年 龄 （t=0.407，P ﹥0.05）、病程（t=0.278，P ﹥0.05）无差异，脱落率无差异（χ2=0.724，t ﹥ 0.05）。

2.2 临床疗效评价 氨磺必利组痊愈6例、显著进步20例、进步7例、无效3例，有效率91.7%，利培酮组分别为 5例、17例、7例、5例，有效率85.3%，差异无统计学意义（χ2=0.701，P ﹥ 0.05）。治疗8周后氨磺必利组PANSS总分和阳性量表分减分差异无统计学意义，PANSS阴性量表减分和CDSS 减分更明显（P﹤0.05），见表 1。

2.3 安全性评价

2.3.1 两组不良事件比较 氨磺必利组9例 （停经、泌乳等泌乳素相关事件3例、需治疗的EPS 1例、发热1例、恶心1例、失眠1例），利培酮组14例（停经、泌乳等泌乳素相关事件3例、需治疗的EPS 4例、心电图QT延长2例、低血压1例、嗜睡1例、天冬氨酸氨基转移酶升高升高1例），差异无统计学意义（χ2=2.074，P﹥0.05）。 均无严重不良事件发生。

2.3.2 两组心血管系统、代谢、泌乳素、EPS比较基线氨磺必利组和利培酮组坐位血压异常率、脉率异常率、QTc值、体重、空腹血糖、胰岛素抵抗、泌乳素水平差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后氨磺必利组血压异常率、脉率异常率、QTc延长 ﹥ 60 ms（或QTc≥ 450 ms）的比率和QTc增加值均小于利培酮组（P﹤0.05），体重增加值、空腹血糖增加值、胰岛素抵抗指数增加值、空腹血糖异常率均小于利培酮组 （P﹤ 0.05），EPS发生率（P﹤ 0.01）和EPS增分值（P﹤ 0.05）小于利培酮组，泌乳素升高发生率小于利培酮组（P﹤0.05），见表2。

3 讨论

氨磺必利为苯甲酰胺类抗精神病药，对多巴胺D3和D2受体具有选择性拮抗作用，高剂量选择性阻断边缘系统中部的突触后DA受体，使DA结合位点减少，对阳性症状有效；低剂量优先阻断突触前D3／D2受体，从而出现负反馈机制的中断，增加前额叶皮质和边缘系统中DA释放，对精神分裂症阴性症状、抑郁症状产生作用［9］。

表1 两组治疗8周各量表减分比较 （）

表1 两组治疗8周各量表减分比较 （）

1）与利培酮组相比，经t检验，P﹤0.05

?

表2 两组结束时血压、脉率、心电图、代谢、泌乳素、EPS比较

研究显示氨磺必利对精神分裂症的阴性症状、抑郁症状疗效优于利培酮［2，4，5，10］。本研究显示氨磺必利和利培酮治疗首发精神分裂症总体疗效相似，但氨磺必利在阴性症状、抑郁症状方面显示出优势，与以上报道一致。Hwang等［2］的研究结果氨磺必利和利培酮对PANSS阴性症状量表的减分无差异，与本研究不同，可能与病例选择、服药剂量（氨磺必利 400 ～ 800 mg／d）不同有关［8］。

抗精神病药通过阻断K+通道而延长心脏复极化，在心电图上表示为QT间期延长，可以被看作为致死性心律失常（尖端扭转室性心律失常）和猝死的危险信号。本研结果氨磺必利组引起QTc间期延长的幅度很小，明显小于利培酮组，与氨磺必利对QTc间期无明显影响的报道［11］相符。氨磺必利对血压、脉率的影响小于利培酮，与Hwang等［2］的研究结论一致。氨磺必利组引起QTc间期延长的幅度和比率均小于利培酮组，对血压、脉率的影响小于利培酮，显示了氨磺必利对心血管系统副作用方面的安全性高于利培酮。本研究氨磺必利组有3例出现窦性心动过缓，心率在54～59次／分，不需特殊医疗干预，鉴于有报道氨磺必利可引起心动过缓［12］，故需引起关注。本研究氨磺必利组体重增加（0.6 kg），小于利培酮组（1.5 kg），与报道氨磺必利引起体重增加小于利培酮的结果一致［2，10］。本研究氨磺必利对空腹血糖、胰岛素抵抗等糖代谢指标的影响小于利培酮，目前尚未见有关报道。氨磺必利对心血管系统、体重和代谢的影响较小，与其与D2、D3以外的其它神经递质受体如a-肾上腺素能受体、组胺H1受体缺乏显著的亲和力有关。

本研究氨磺必利组EPS增分及出现率均小于利培酮，与报道一致［3］，与其优先阻断边缘系统而非纹状体的 D3／D2受体（且 D3﹥D2）有关［8，13］，亦有报道氨磺必利与利培酮EPS相当［2］，可能与各研究方法不同，使用药物剂量不同、治疗时间不同等因素有关，尚需进一步验证。氨磺必利对垂体D3／D2受体占有率高于中央区，可能是高泌乳素血症的机制［14］。本研究两组泌乳素升高程度相当，但利培酮组升高人数较多，尚未见相关报道，有待于进一步研究。

本研究显示氨磺必利和利培酮总体疗效相似，但氨磺必利对精神分裂症阴性症状、抑郁症状改善更好，在心血管系统、代谢、EPS、内分泌等方面更具优势。本研究未能采用双盲对照研究，可能造成一定程度的主观偏倚；未将以阴性症状为主的病例单独采用低剂量治疗进行对照研究研究时间为8周，药物的副反应如高泌乳素血症可能未完全表现，需要今后采用更多样本量、更长观察时间来进一步验证。

［1］McKeage K，Plosker GL，Amisulpride A.Review of its Use in the Management of Schizophrenia［J］.CNS Drugs，2004，18（13）：933-956.

［2］Hwang TJ，Lee SM，Sun HJ，et al. Amisulpride versus risperidone in the treatment of schizophrenic patients：a dou⁃ble⁃blind pilot study in Taiwan［J］.J Formos Med Assoc，2003，102（1）：30-36.

［3］Kim SW，Shin IS，Kim JM，et al.Amisulpride versus risperi⁃done in the treatment of depression in patients with schizophre⁃nia： a randomized，open⁃label，controlled trial［J］.Prog Neu⁃ropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，31（7）：1504-1509.

［4］Peuskens J，Möller HJ，Puech A.Amisulpride improves de⁃pressive symptoms in acute exacerbations of schizophrenia：comparison with haloperidol and risperidone［J］.Eur Neuropsy⁃chopharmacol，2002，12（4）：305-310.

［5］邝云航，李小芳，钟潇琦，等.氨磺必利治疗精神分裂症40例临床疗效初探［J］.精神医学杂志，2009，22（3）：180-181.

［6］刘俊彪，吴靖华.氯丙嗪、氯氮平、利培酮对首发精神分裂症患者糖代谢、血脂和体重的影响［J］.中国神经精神疾病杂志，2004，30（4）：293-295.

［7］于靖，王传跃，林守清，等.利培酮对女性精神分裂症患者神经内分泌的影响［J］.中国神经精神疾病杂志，2003，29（6）：445-447.

［8］Lieberman JA，Phillips M，Gu H，et al.Atypical and conven⁃tional antipsychotic drugs in treatment⁃naive first⁃episode schizophrenia： a 52⁃week randomized trial of clozapine vs chlor⁃promazine［J］.Neuropsychopharmacology，2003，28 （5）：995-1003.

［9］Xiberas X，Martinot J L，Mallet L，et al.In vivo ertrastriatal and striatal D2 dopamine receptor blockade by amisulpride in schizophrenia［J］.J Chin Psychophramacol，2001（21）：207-214.

［10］Burns T，Bale R. Clinical advantages of amisulpride in the treatment of acute schizophrenia［J］.J Int Med Res，2001，29（6）：451-466.

［11］Chung AK，Chua SE.Effects on prolongation of Bazett's cor⁃rected QT interval of seven second⁃generation antipsychotics in the treatment of schizophrenia： a meta⁃analysis［J］.J Psy⁃chopharmacol，2011，25（5）：646-666.

［12］Prikryl R，Ustohal L，Prikrylova⁃Kucerova H. Amisulpride therapeutic dose⁃induced asymptomatic bradycardia［J］. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2011，35（1）：290.

［13］Meisenzahl EM，Schmitt G，Gründer G，et al.Striatal D2／D3 receptor occupancy，clinicalresponse and side effectswith amisulpride： an iodine⁃123⁃iodobenzamide SPET study［J］.Pha⁃rmacopsychiatry，2008，41（5）：169-175.

［14］Bressan RA，Erlandsson K，Spencer EP，et al.Prolactinemia is uncoupled from central D2／D3 dopamine receptor occupancy in amisulpride treated patients［J］.Psychopharmacology （Berl），2004，175（3）：367-373.