氟哌啶醇与奥氮平治疗精神分裂症疗效和安全性的随机对照研究☆

汪艳 蔡丽伟 张红星 杜波 金超 阎浩 李玲芝 刘琦 闫俊 马文斌 栗克清 吕路线 张鸿燕 岳伟华 张岱 王力芳

氟哌啶醇是治疗精神分裂症的经典抗精神病药物，奥氮平是非典型抗精神病药物的代表之一。国外研究提示小剂量氟哌啶醇与奥氮平治疗精神分裂症疗效相当，但不良反应不尽相同［1，2］。国内有关上述两种药物疗效和安全性的对照研究较少，结论并不一致。本研究采用随机对照研究方法，在较大样本中采用我国《精神分裂症防治指南》中氟哌啶醇推荐日剂量，进行氟哌啶醇和奥氮平治疗急性期精神分裂症的疗效和安全性研究。

1 对象和方法

1.1 研究对象 来自2008年4月至2010年9月北京大学第六医院、锦州市康宁医院、河北省第六人民医院、新乡医学院第二附属医院住院的精神分裂症患者。入组标准：①符合美国精神障碍诊断统计手册第四版 （Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，fourth edition，DSM⁃Ⅳ）精神分裂症诊断标准；②阳性与阴性症状量表（positive and negative syndrome scale，PANSS）的总分≥60分；③年龄18～45岁，男女性别比例为1∶1；④患者本人及其法定监护人签署知情同意书。排除标准：①符合DSM⁃Ⅳ诊断标准的其他轴I精神障碍诊断，患有严重的不稳定的躯体疾病；②入选前1个月使用过抗精神病药长效制剂 （注射用利培酮微球要求间隔5周）、或规律使用氯氮平治疗、或电痉挛治疗。本研究经过北京大学第六医院医学伦理委员会的审核批准。本研究共入组375例精神分裂症患者，其中3例用药违背方案因而剔除，共计372例。氟哌啶醇组120例（男性62例，女性58例），平均年龄34.6岁（中位数），平均病程72个月（中位数）；其中95例完成6周研究，脱落25例（脱落原因为：不良反应6例，疗效不佳2例，撤回知情同意3例，失访14例）脱落率20.83%。奥氮平组252例（男性128例，女性124例），中位年龄31.2岁（中位数），中位病程53个月（中位数）；其中199例完成6周研究，脱落53例（脱落原因为：不良反应2例，疗效不佳12例，撤回知情同意4例，失访35例），脱落率21.03%。

1.2 研究方法

1.2.1 实验研究设计和给药方案 采用区组随机方法，按照1∶2比例随机分为氟哌啶醇治疗组和奥氮平治疗组。氟哌啶醇组药物剂量为6～20 mg／d，奥氮平组药物剂量为5～20 mg／d。研究期间禁用其他抗精神病药、抗抑郁药及心境稳定剂。可临时或短期使用苯二氮类药物，持续时间不超过1周。苯海索可作为缓解锥体外系症状的拮抗药物，但不预防性使用。

1.2.2 疗效评价 分别于基线、 治疗第2、4、6周末进行PANSS量表（评定。疗效指标：研究结束时计算PANSS减分率及有效率。PANSS减分率为：（基线 PANSS总分⁃治疗后 PANSS总分）／（基线PANSS总分-30） ×100%。有效率为PANSS减分率≥50%。评定PANSS的医师均通过一致性培训，一致性检验Kappa值＞0.80。

1.2.3 安全性评价 在基线、 治疗第 2、4、6周末评定不良反应量表，包括锥体外系副反应量表（rating scale for extrapyramidal side effects，RS⁃ESE）、静坐不能评定量表 （Barnes akathisia rating scales，BARS）、异常不自主运动量表（abnormal in⁃voluntary movement scale，AIMS）；测量清晨空腹体重，计算体重指数（body mass index，BMI），BMI=体重 ／（身高2）（kg／m2）。 基线时、治疗第 4、6 周末进行血常规、血生化和心电图检查。

1.2.4 统计学方法 建立Epidata数据库，病例记录表采用双份录入，核查完毕后转换为SPSS格式，数据分析使用SPSS 16.0统计软件。对所有经随机化分组，并至少服用过一次药物的全部病例，将其中未能完成6周治疗的病例资料，用最后一次观察数据结转法（last observation carried forward，LOCF），对疗效和不良事件进行意向治疗分析（in⁃tent to treat，ITT）分析。采用独立样本t检验和卡方检验进行一般资料的比较。基线资料比较采用t检验和Wilcoxon检验。年龄、性别、病程、药物剂量（换算为氯丙嗪当量）和基线资料作为协变量，进行协方差分析比较两种药物的疗效与不良反应。统计学显著水平设为双侧检验α＜0.05。

2 结果

2.1 基线时患者一般资料比较 两组患者性别比、病程差异均无统计学意义（χ2=0.03，P＞0.05；Z=-1.66，P＞0.05）。而奥氮平治疗组的年龄中位数小于氟哌啶醇治疗组，差异有统计学意义（Z=-3.72，P＜0.05）。氟哌啶醇平均日剂量为14.46±6.20 mg，日剂量小于 6 mg为 4例，6～20 mg为107例，大于20 mg为9例。奥氮平平均日剂量为19.08±4.16 mg，日剂量5～20 mg为231例，大于20 mg为21例。

2.2 氟哌啶醇组与奥氮平组疗效比较 氟哌啶醇组及奥氮平组治疗第6周末PANSS总分较基线分明显下降，差异有统计学意义 （氟哌啶醇组：F=284.17，P ＜ 0.01；奥氮平组：F=484.42，P＜ 0.01）。 两组比较，治疗第2、4、6周末，氟哌啶醇组PANSS减分率高于奥氮平组，PANSS总分低于奥氮平组，两组间差异有统计学意义（2周末：F=5.31，P＜0.05；4周末：F=5.12，P ＜0.05；6周末：F=4.67，P ＜0.05）；。但两组治疗有效率（氟哌啶醇组为66.7%，奥氮平组为62.7%）的差异无统计学意义（χ2=0.56，P ＞ 0.05），见表 1。

2.3 奥氮平组与氟哌啶醇组安全性比较 治疗6周末奥氮平组患者BMI增加值、体重增加（≥7%）的发生率、谷丙转氨酶异常病例数均高于氟哌啶醇组，两组差异有统计学意义（F=10.39，P＜0.05；χ2=5.65，P＜0.05；χ2=4.80，P＜0.05）。 见表 2、3。奥氮平组第4周末甘油三酯增高较氟哌啶醇组显著，差异有统计学意义 （奥氮平组：0.57±0.07 mmol／L，氟哌啶醇组：0.24 ± 0.12 mmol／L，F=4.37，P＜0.05）。氟哌啶醇组治疗第6周末RSESE、BARS、AIMS评分高于奥氮平组，差异有统计学意义 （F=62.01，P ＜ 0.01；F=43.34，P ＜ 0.01；F=10.72，P ＜0.01）。见表2。氟哌啶醇组患者锥体外系不良反应发生率及合并苯海索治疗率均高于奥氮平组 （χ2=0.015，P ＜0.01；χ2=0.015，P ＜0.00）。见表 3。两组间总胆固醇、低密度脂蛋白、空腹血糖和谷草转氨酶异常的病例数和心电图QT间期，差异无统计学意义（P＞0.05）。结果提示奥氮平组对患者体重、血脂、肝功能的影响高于氟哌啶醇组，但氟哌啶醇组患者锥体外系不良反应发生率明显增加。

表1 奥氮平与氟哌啶醇治疗组PANSS总分与减分率比较

表2 奥氮平与氟哌啶醇治疗后体重指数、血脂和肝功能等变化值的比较

表3 奥氮平与氟哌啶醇治疗后体重、血脂和肝功能异常病例数比较

3 讨论

根据目前国内实际用药情况调查，氟哌啶醇仍是我国专科医院或综合医院精神科住院和门诊精神分裂症的常用抗精神病药物之一；住院患者氟哌啶醇治疗日剂量为15.0±8.3 mg，门诊患者日剂量为12.6±6.8 mg［3］。但大剂量时可引起过度镇静和严重锥体外系不良反应。鉴于国内尚无依据中国《精神分裂症防治指南》氟哌啶醇推荐治疗剂量（6～20 mg）的临床研究，故本研究对该剂量氟哌啶醇的疗效和安全性进行了评价。

本研究表明氟哌啶醇和奥氮平疗效相当；两种药物治疗2周后，精神分裂症患者的症状即有改善。但奥氮平对体重、血脂和肝功的影响较氟哌啶醇显著。此结果与国内外研究结果一致［4-7］。张红霞等［8］对奥氮平治疗精神分裂症进行为期1年的研究，发现79%的患者在服用奥氮平治疗后体重增加，提示奥氮平对体重存在长期的影响，体重增加导致耻感也是患者依从性差的重要原因［9］。氟哌啶醇对代谢的影响较小，但锥体外系副作用较为明显，与国外研究不一致［1，2］。

国内研究氟哌啶醇治疗剂量多为10～40 mg／d之间［10-11］，而国外氟哌啶醇治疗剂量较小。Rosenheck等［1］一项为期1年的氟哌啶醇与奥氮平治疗精神分裂症的随机双盲对照研究，二种药物剂量均为5～10 mg／d，结果表明在疗效、治疗依从性、锥体外系不良反应方面二种药物无明显差异；氟哌啶醇引起较为突出的静坐不能，但奥氮平在体重增加不良反应方面显著。Kahn等［2］对氟哌啶醇与第二代抗精神病药（奥氮平等）治疗首发精神分裂症进行了一年的随机对照临床研究，氟哌啶醇最高治疗剂量为4 mg／d，结果表明氟哌啶醇疗效与安全性与第二代抗精神病药物相当。Rifkin等［12］双盲随机对照研究表明，氟哌啶醇治疗日剂量高于10 mg并不能提高疗效，反而会增加该药的不良反应。本研究氟哌啶醇平均日剂量为14.46±6.20 mg，提示治疗剂量较高可能导致较为明显的锥体外系副作用。

有研究表明小剂量氟哌啶醇2.5 mg／d治疗，6周后脑内多巴胺D2受体占据率达到65.5%（45～75%）［13，14］。 平均日剂量为 6 mg 时，2 周后颞叶多巴胺D2／3受体占据率为59～63%，中脑为61～71%［15］。脑多巴胺 D2受体被拮抗剂占据 （50～60%）时即产生疗效，而占据≥80%时，则产生锥体外系不良反应［16］。

本研究是一项依据中国 《精神分裂症防治指南》氟哌啶醇推荐治疗剂量进行的初步研究，提示氟哌啶醇疗效与奥氮平相当，对体重、血脂、肝功的影响较小；锥体外系副作用明显可能与剂量偏高有关。后续将根据国际氟哌啶醇治疗剂量等级（低剂量：1.5 ～ 3.0 mg／d、 标准低剂量：3.0 ～ 7.5 mg／d和标准高剂量 7.5 ～ 15 mg／d）［17］进一步探讨该药的最佳治疗剂量并最大化减少不良反应。

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