上市后医疗器械产品再评价研究

北京市药品监督管理局（0005）王昕 任达志北京市药品不良反应监测中心（0004）马宁

提要：目的 更好地开展医疗器械产品上市后再评价工作，使上市前审评与上市后不良事件监测工作有机结合，确保医疗器械使用安全有效。方法 将日常工作中掌握的资料与相关文献相结合进行综合分析。结果与结论 目前的医疗器械产品上市后再评价环节仍然存在一些问题，有待进一步规范化、科学化。

任何医疗器械都不是零风险和绝对安全的。医疗器械被批准上市，只是经过上市前研究和评价认为其已知风险和已知效益相比是一个风险可以接受的产品。上市后医疗器械的再评价是确保公众用械安全的重要工作，也是医疗器械安全监管工作的重要组成。2008年12月，国家食品药品监督管理局和卫生部联合颁布《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法(试行)》（国食药监械[2008]766号），将医疗器械再评价工作纳入法规要求，明确提出了医疗器械的再评价。医疗器械再评价是一个全新的研究领域，是指对获准上市的医疗器械的安全性、有效性进行重新评价，并实施相应措施的过程。再评价的实施方式分为两种，第一种是生产企业针对自身产品实施的再评价工作，第二种是药品监督管理部门组织开展的医疗器械再评价工作。

医用控温毯作为省级药品监督管理部门负责审批和监管的第二类医疗器械产品，北京市药监局2008年曾收到其引发人体严重伤害的不良事件。同时通过对医疗机构的调查和文献检索发现，该类产品在临床使用中也存在一定风险，医用控温毯因此成为首个开展上市后再评价工作的医疗器械品种，也成为北京市探索上市后医疗器械再评价工作模式、完善医疗器械安全性监管体系的开端。开展医用控温毯产品再评价要达到的工作目标是：①掌握医用控温毯的安全性与有效性；②发现设计、生产、使用环节的风险因素，提出改进意见，并采取相应的改进措施；③探索上市后医疗器械再评价的有效工作模式与方法。

1 医用控温毯概述

对患者体温调节的传统措施包括冰袋、温水擦浴、乙醇擦浴等,但这些措施不能使低温状态处于恒定，降温效果不佳[1]。随着心血管外科技术的发展，体外循环式血流变温箱被应用于临床，并根据类似原理研发出医用控温毯。早期，该产品主要用于给高热患者降低体温，称为降温毯或冰毯。近年来，相关新产品在原有单一降温基础上，增加了升温功能，即医用控温毯。

医用控温毯是一类通过水循环变温系统及相关装置实现循环水与病人发生热量交换，从而调节患者体温的医疗器械产品。一般由制热(冷)系统组件、控制系统组件、水循环系统组件和壳体组件构成。医用控温毯广泛应用于神经外科、ICU、神经内科等临床科室。它可以作为患者物理控温的首选医疗器械，也可以用于对术后低体温患者实施保护治疗。

2 医用控温毯再评价研究

医用控温毯再评价研究包括7个环节：文献检索；全国医用控温毯不良事件监测数据分析；医疗机构医用控温毯使用情况及不良事件发生情况调查；北京市生产企业产品和质量体系的自查与检查；医用控温毯产品再评价分析；医用控温毯产品检测；对缺陷产品的改进与验证。

2.1 文献检索 通过对中国知网数据库（CNKI）等进行文献检索，汇总医用控温毯机器故障、使用不良事件的相关文献，归纳如下。

2.1.1 控温毯机器故障：控温毯漏电，默认工作状态下不降温，温度传感器报警，右侧冰毯工作正常、用左侧冰毯治疗时出现缺水报警，发生水循环报警而不能消除。

2.1.2 使用控温毯时患者出现的不良事件：冻疮、褥疮、寒战、心率加快、抽搐、烫伤、患者带电。

2.2 全国医用控温毯不良事件监测数据分析 通过既往国家药品不良反应监测中心收到的11例医用控温毯相关《可疑医疗器械不良事件报告表》数据显示，不良事件主要表现为：

2.2.1 以器械故障损坏为主要表现：控温毯漏液（包括毯面漏水）3例，机器报警1例，全身静电反应1例，控温毯内无水1例，控温毯不制冷1例。

2.2.2 以患者出现临床症状为主要表现：烫伤2例，降温效果不好2例。

2.3 医疗机构医用控温毯使用情况及不良事件发生情况调查 设计《医疗机构在用医用控（降）温毯使用情况调查表》，在北京市二级以上医疗机构中随机选取20家使用医用控温毯的机构发放，建立医疗机构在用医用控温毯数据库，发现医用控温毯使用环节的问题。

2.3.1 使用情况 通过对发放调查表的15家三级医院和5家二级医院了解，这20家医疗机构中在用控温毯共195台，涉及国产产品85台（其中北京产品58台）。195台医用控温毯中，2000年之前购入的有2台，2000年～2005年之间购入的有94台，2006年～2010年之间购入的有99台，有49%的医疗机构中在用医用控温毯使用年限超过了6年。

2.3.2 不良事件发生情况 调查显示，与医用控温毯相关的可疑不良事件主要表现为：器械故障损坏与患者出现临床不适症状两个方面。

2.3.2.1 以器械故障损坏为主要表现：医用控温毯漏液（包括毯面、管路漏水），机器报警，全身静电反应，医用控温毯内无水，不会操作或造成误操作，不开机，无法正常使用，机械破损，控温传感器失灵，升降温达不到设定范围，无法正常使用。

2.3.2.2 以患者出现临床症状为主要表现：烫伤，降温效果不好，降温毯造成患者皮肤压痕。

2.3.2.3 日常维护情况 对医用控温毯进行定期检修与维护的医疗机构有14家，其中每月至少检修和维护一次的有6家，每月到半年检修和维护一次的有5家，每半年到一年维护一次的有3家，另外6家医疗机构是发现问题时对医用控温毯进行检修。

2.4 生产企业产品和质量体系自查与调查设计《医用控（降）温毯医疗器械生产企业自查表》，向北京市5家已获医用控温毯产品注册证的生产企业发放，要求企业进行自查。被调查的5家医用控温毯企业均已建立质量体系，并通过质量体系考核或体系认证；建立了医用控温毯数据分析相关程序、投诉处理程序等文件，并建立了医疗器械不良事件报告制度。

2.5 医用控温毯产品再评价分析 为了对控温毯产品的再评价分析更加科学、客观，再评价小组召开了北京市控温毯再评价专家会，邀请临床使用专家、工程专家及医用控温毯生产企业代表参加。综合前期开展的文献检索，使用和生产单位的调查，评价分析医用控温毯可能发生的事件和采取的控制措施可分为两个方面：

2.5.1 与设备有关的不良事件及控制措施

2.5.1.1 医用控温毯漏电 分析原因：可能是设备内部接地不良，文献中提到的医用控温毯漏电原因最终查明是医用控温毯电源插头地线与墙壁插座地线接触不良[2]。调查显示，目前生产企业所采取的措施多存在一定缺陷，不能完全避免漏电的发生，如可触及金属部分、外壳、应用部分、信号输入/输出部分等与带电部分隔离/保护不够，设备插头剩余电压过高，水路和电路隔离/保护不够，电气元器件的选购不当等因素都可能对使用者或患者造成电击危害。所以建议全面考虑以上各因素，并使之符合相应标准要求。

2.5.1.2 出现缺水或过度储水 分析原因：①水位指示开关损坏。②水位指示开关传输到CPU线路出现断路[3]。控制措施：医用控温毯产品应设置缺水报警装置，并达到报警时停机；此外，医用控温毯水箱水满时要设置溢水口使水顺利溢出。同时，为避免器件损害或是因电路原因引起的缺水时无报警，应设置可以直接目测水位的装置。

2.5.1.3 水循环故障 分析原因：①电机损坏。②水路有异物阻塞或不畅。③水泵损坏[4][5]。控制措施：用水不当，水垢是造成水循环故障的主要原因之一，从厂家已有控制措施来看，只有极少的生产企业在说明书中标注对水质的要求。生产企业应在产品说明书中增加对用水的要求，并提示保持管路畅通及毯面平整等使用要求。

2.5.1.4 升（降）温达不到设定范围 分析原因：①开机时，设定开启温度高于患者体温，未达到开启医用控温毯温度。②制冷机不工作。③控温传感器失灵。④电磁干扰。⑤电路故障。⑥软件设计缺陷。⑦管路堵塞。⑧设备老化。⑨换热器脏堵，换热效果不好。控制措施：为了在使用时确保体温传感器正常，需要生产厂商在说明书中提示用户每次使用前对体温传感器进行校正，并写明校正方法。在医用控温毯设备未通过电磁兼容检测之前，应避免和高频设备同时使用。并应定期为医用控温毯进行除尘清洗，水箱除锈，保持管路畅通。

2.5.1.5 医用控温毯毯面损坏 分析原因：①连接处胶垫老化。②使用或存放时硬物损伤。③操作时被硬物扎伤。控制措施：医用控温毯毯面由于自身材质的限制，对所负载重量，被硬物磨损程度等都有一定的限制，生产厂商在说明书中应明确医用控温毯毯面的材质和存储时的养护方法，以及毯面所能承受的压力。

2.5.1.6 医用控温毯管路漏液 分析原因：①管路损伤。②水箱受损。③管路老化。④管路未接好。控制措施：要明确水箱的密封性、毯面承重等设计要求，水箱/管路/毯面材料的选择要求以及水路连接处密封胶垫的更换周期。

2.5.1.7 报警失灵 分析原因：①元器件损坏造成软件控制报警失效。②继电器控制故障造成报警不停机。③报警电路故障造成故障停机不报警。④电磁干扰影响报警装置。⑤水质影响。控制措施：应考虑元器件、传感器的抗干扰能力，报警电路与控制电路要隔离开，同时还应考虑用水水质的要求。在医用控温毯设备未通过电磁兼容检测之前，应避免和高频设备同时使用。

2.5.2 与操作、使用患者情况和使用环境有关的不良事件及控制措施

2.5.2.1 冻伤 分析原因：由于医用控温毯多使用在重症患者身上，毯面最低温度可以到达3摄氏度，病人因血液循环缓慢，因而极易发生冻伤。控制措施：在使用时应适当调整好医用控温毯温度，对患者加强护理。

2.5.2.2 烫伤 分析原因：在操作过程中，由于电磁干扰造成医用控温毯失控。控制措施：在产品标准里加入电磁兼容指标。在使用医用控温毯前做好设备的常规检查，使用时密切关注仪器并查看患者使用状态，若有异常应及时停止设备。

2.5.2.3 压痕 分析原因：①生产厂家提供的毯面材质过硬，②病人体重过重。控制措施：生产厂家应选取适于人体长期接触的材质用于毯面制作，同时在说明书中应注明医用控温毯毯面所能承受的负重。

2.6 医用控温毯产品检测 针对医用控温毯不良事件原因分析，我们认为医用控温毯电磁兼容问题是对该产品再评价分析后发现的主要问题。电磁兼容缺陷可能引发多种不良事件，包括“在规定时间内达不到或超过设定温度”、“产生运行故障、水泵功能障碍”、“引发错误报警”、“温度显示错误”、“造成病人烫伤或冻伤”等，为更好地了解北京厂家生产的医用控温毯电磁兼容能力，避免不良事件再次发生，对北京市4台未进行过电磁兼容检测的产品，依据YY0505--2005《医用电气设备 第1-2部分：安全通用要求并列标准：电磁兼容要求和试验》标准进行了电磁兼容摸底测试。

在测试的4台医用控温毯中，仅有一台全部符合标准的要求。测试项目及测试结果见附表。

2.7 缺陷产品的改进与验证 有3台产品经检测发现有电磁兼容性缺陷，存在比较严重的使用风险，针对检测的不符合项，我们对产品进行了分析、改进，并补充进行了性能和安全性的测试，最终使其完全符合相关标准要求，提高了该类产品的稳定性和安全性，降低了使用者的风险。

3 医用控温毯再评价意见

经过对医用控温毯的再评价分析和对产品的检测及改进，我们可以得出以下意见：

3.1 医用控温毯有效性评价 文献检索及临床调查显示使用医用控温毯的所有患者均能实现体温控制，大多能够达到恢复正常体温的效果，所以医用控温毯产品用于物理控制患者体温的这个功能是有效的。

3.2 医用控温毯安全性评价 从目前数据来看，已上市产品未监测到危害使用者生命安全的事件，是相对安全的；但也发生过若干不良事件，提示医用控温毯在技术标准和使用说明上还有一些待改进地方，现汇总如下。

3.2.1 技术标准改进

3.2.1.1 加入电磁兼容性标准 我国在2005年已出台电磁兼容性强制标准YY0505-2005，此标准在家用电器等领域已经强制执行，但目前没有在医疗产品生产企业强制执行。

在此次对医用控温毯电磁兼容检验中，不符合电磁兼容标准的医用控温毯样机出现的最核心的问题也在于体温或者水温传感器在检测中出现故障，与文献记载及使用环节的不良事件非常吻合，在检验过程中很多报告过的不良事件都实现了重现。

3.2.1.2 应加入的其他技术要求 为避免医用控温毯发生“缺水或过度储水”，标准中应加入“缺水时报警；报警时停机；水满溢出”,“可以直接目测水位的要求”等内容；同时“物理超温报警保护”、“传感器开路报警并自动停机”、“制冷功率”、“冷凝器报警”也应加入技术参数中。

3.2.2 医用控温毯说明书应补充完善的内容 为避免“水循环故障”、“升（降）温达不到设定范围”、“医用控温毯毯面损坏”等事件的再次发生，医用控温毯生产企业说明书里应包括“提示医用控温毯使用者每次使用前自校正体温传感器，并详细说明校正方法；提示使用前检查医用控温毯管路顺畅；提示使用医用控温毯时需保持毯面平铺；注明对医用控温毯所用水水质的要求；注明医用控温毯毯面形状、使用材料和可承受压力；标明医用控温毯的使用年限”等内容；对于未通过电磁兼容检测的产品，应在说明书中注明“在非电磁干扰环境下使用”的字样。

附表 医用控温毯测试项目及测试结果汇总表

4 监管政策建议

4.1 完善产品标准和审评技术规范 建议将再评价意见量化为具体指标和审评技术规范，并在产品标准、说明书中加入相应的指标和要求，以便进一步提升产品性能和质量。

4.2 加强电磁兼容研究，进行强制性电磁兼容检测 随着无线电技术的发展和无线装置(如移动电话)的增多,医疗器械所处的工作环境更加复杂。为确保医疗器械的抗干扰能力，必须进行强制性电磁兼容检测，目前国外的同类医疗器械产品也多已要求执行电磁兼容性标准。

医用控温毯再评价研究工作是对上市后医疗器械监管的一项有利举措，既是深入贯彻落实《医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）》和《北京市〈医疗器械不良事件监测和再评价管理办法（试行）〉实施细则》的具体措施，也是探索建立再评价工作模式，实现再评价工作规范化、科学化、合理化的具体落实。

再评价研究工作切实帮助北京市医用控温毯生产企业完善和改进了自身产品,使北京产品在全国同类产品中更具有市场竞争力。同时，也为提高医疗器械产品安全性，降低医疗器械的使用风险提供了保障。