顺式阿曲库铵用于阻塞性黄疸患者的药效学研究

杨丽华，徐玉灿，马民玉，张 卫

（郑州大学第一附属医院麻醉科 450052）

顺式阿曲库铵是阿曲库铵的顺式旋光异构体，是一种新型中时效非去极化肌松药。目前，国内已开展关于顺式阿曲库铵临床应用的研究，但将其用于阻塞性黄疸治疗的报道很少见。本研究旨在观察将诱导剂量为2×95%有效剂量（2×95%effective dose，2ED95）和3ED95的顺式阿曲库铵用于阻塞性黄疸患者进行静脉全身麻醉的安全性和肌松效应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2010年2月至2010年10月因阻塞性黄疸于郑州大学第一附属医院接受手术的40例患者（Child－Pugh B级），将其随机分成 A1组（n＝20）和 A2组（n＝20）；将同期肝功能正常于该院行腹部手术的40例患者随机分为B1组（n＝20）和B2组（n＝20）。麻醉诱导时 A1、B1组患者及A2、B2组患者分别单次静脉注射顺式阿曲库铵0.10mg／kg（2ED95）、0.15mg／kg（3ED95）。所有患者无明显心、肺、肾及神经系统疾患，无水、电解质及酸碱平衡紊乱，未使用影响神经－肌肉传导功能的药物。

1.2 麻醉方法 术前30min肌内注射阿托品0.5mg及苯巴比妥钠0.1g。入手术室后开放肘前静脉，所有药物经肘前静脉注射。采用咪唑安定 0.05mg／kg，依托咪酯 0.15～0.20mg／kg，芬太尼3～5μg／kg行麻醉诱导，待患者意识消失后启动肌松监测仪，按组别分别静脉注射2ED95或3ED95顺式阿曲库铵（5s内注射完毕）。肌松作用达最大抑制时行经口气管插管。麻醉维持用微量泵持续静脉泵入丙泊酚和瑞芬太尼，术中根据血流动力学变化调节麻醉药输注速率。患者体温保持在35.0～36.5℃。

1.3 肌松监测方法及观察指标 用TOF－Watch SX加速度仪（荷兰Organon Teknika公司）对前臂尺神经行4个成串（trainof－four，TOF）刺激以评估神经－肌肉阻滞程度，频率2Hz，脉冲波宽0.2ms，刺激电流50mA，串间间隔15s，观察拇内收肌收缩的加速度变化。记录肌松药的起效时间，T1（TOF的第一个肌颤搐）恢复至25%、75%、90%的时间，TOF比值恢复至70%的时间以及恢复指数。所有气管内插管均由同一位有经验的麻醉医师完成，并由该医生对插管条件做出评价。气管插管条件分为优、良、中、差4个等级。优：下颌松弛，声门外展，插管无呛咳，过程顺利；良：下颌松弛，声门轻度内收，插管时有轻度呛咳；中：下颌较紧，声门中度内收，声门活动明显，插管时有明显呛咳，但尚可顺利完成插管动作；差：下颌紧张，声门关闭，肌松不佳，插管无法完成。此外，监测无创血压、心电图、脉搏血氧饱和度。A－2000BIS监护仪监测脑电双频谱指数，使其维持在40～60。观察是否有皮肤潮红、血压显著降低、心率明显增快及支气管痉挛等组胺释放征象。

表1 4组患者一般情况的比较（±s，n＝20）

表1 4组患者一般情况的比较（±s，n＝20）

＊：P＜0.05，与B1组比较；＃：P＜0.05，与B2组比较。

组别 年龄（岁） 体质量（kg） 性别（男／女） 手术时间（min） ALT（U／L） TBIL（μmol／L）A1组 40.8±6.6 59.4±7.4 11／9 160.7±28.6 209.4±10.6＊ 297.6±25.8＊A2组 41.1±5.8 61.3±6.2 10／10 155.7±25.6 198.9±9.8＃ 305.3±22.4＃B1组 39.8±5.7 60.7±8.6 12／8 158.9±22.4 40.2±6.4 10.2±2.8 B2组 38.7±4.5 58.9±6.9 11／9 149.4±20.7 38.7±3.9 11.2±2.1

1.4 统计学处理 采用SPSS 11.0软件进行统计学分析，计量资料以±s表示，组间比较用成组t检验，计数资料用卡方检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 4组患者的年龄、体质量、性别比及手术时间比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。A1组患者血清丙氨酸转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）与B1组比较，A2组患者血清ALT、TBIL与B2组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 气管插管条件 A1组患者气管插管条件评价为优的比率（65%）明显低于A2组（90%），B1组患者气管插管条件评价为优的比率（65%）明显低于B2组（95%），差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 4组患者的气管插管条件比较 ［n（%）］

2.3 肌松效应 相同诱导剂量时，A1组患者肌松药起效时间与B1组比较，A2组肌松药起效时间与B2组比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）；诱导剂量由2ED95增至3ED95，肌松药起效时间明显提前（P＜0.05）；4组恢复指数比较，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3。

2.4 麻醉期间血流动力学变化 患者在注射顺式阿曲库铵前即刻，注射后5、10、20min各时点的心率、平均动脉压无明显变化，组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表4。

表3 4组患者药效学参数比较（±s，min，n＝20）

表3 4组患者药效学参数比较（±s，min，n＝20）

＊：P＜0.05，与A2组比较；＃：P＜0.05，与B2组比较。

组别 起效 T1恢复至25% T1恢复至75% T1恢复至90% TOF比值恢复至70%恢复指数A1组 6.2±1.0＊ 35.9±5.2 48.1±5.5 54.9±4.8 54.3±4.6 13.1±2.6 A2组 4.9±0.7 45.9±4.3 58.8±4.6 63.7±4.2 67.3±4.8 13.0±2.4 B1组 5.2±0.6＃ 34.8±5.9 45.7±4.2 53.4±3.7 53.1±3.7 12.8±1.8 B2组 3.8±0.8 44.7±4.7 55.8±3.8 62.1±3.5 65.6±3.912.5±2.0

表4 4组患者注射顺式阿曲库铵的血流动力学比较（±s，n＝20）

表4 4组患者注射顺式阿曲库铵的血流动力学比较（±s，n＝20）

组别心率（次／min）注射前即刻 注射后5min 注射后10min 注射后20min平均动脉压（mm Hg）注射即刻 注射后5min 注射后10min 注射后20min A1组 71.80±9.50 70.80±9.20 70.10±6.50 69.70±10.50 79.31±9.80 78.58±8.70 77.67±9.00 76.67±7.97 A2组 72.60±10.50 71.50±8.50 70.80±7.50 72.80±8.50 76.09±9.59 77.39±9.47 77.05±9.79 76.39±9.73 B1组 73.80±8.55 73.70±9.60 72.80±7.50 72.80±9.70 79.29±8.78 78.56±7.78 78.65±7.80 76.66±5.95 B2组 72.90±6.50 74.80±9.50 73.80±8.90 73.60±9.00 76.27±5.81 76.53±4.80 75.65±4.90 73.70±2.89

2.5 不良反应发生情况 4组患者于麻醉期间均未出现皮肤潮红、血压显著降低、心率明显加快及支气管痉挛等组胺释放现象。

3 讨 论

顺式阿曲库铵是一种新型中时效非去极化肌松药，是阿曲库铵10种同分异构体的一种，为顺式旋光异构体，约占阿曲库铵混合总量的15%。该药在体内降解和代谢的方式有Hofman降解和酯酶水解两种途径。与阿曲库铵不同，顺式阿曲库铵的酯解仅占一小部分；Hofman降解为其主要代谢方式［1］，约占80%，这是一种非器官依赖性降解方式，主要发生在血浆和组织内，惟一影响Hofman降解的是机体的pH值和体温，最终代谢产物为N－甲四氢罂粟碱，后者只有等效剂量阿曲库铵的1／3，降低了由于血浆高浓度N－甲四氢罂粟碱所引起的系统毒性。顺式阿曲库铵可安全用于肝、肾功能障碍的患者，重复使用体内无蓄积，其肌松效应无明显的性别和年龄差异［2－3］，可 安全 地 用 于 老 年 和 儿 童 患 者［4－5］。 肝 功 能 正 常 的 患者，单次静脉注射2ED95顺式阿曲库铵可提供良好的气管插管条件［6］，其起效时间为（5.25±2.4）min，较同等剂量的维库溴铵起效慢［7］。阻塞性黄疸患者与肝功能正常患者相比，肌松起效时间明显延长，原因是阻塞性黄疸患者伴有肝功能损害，肝脏合成清蛋白能力下降，导致不同程度的组织间隙水肿，使水溶性药物的分布容积增大，血药浓度升高减慢，药物起效时间延长。顺式阿曲库铵是水溶性的非去极化肌松药，研究证实该药的分布容积在肝功能损害的患者较肝功能正常患者明显增大［8］，使起效时间延长。本研究诱导剂量由2ED95增至3ED95时，起效明显变快，插管条件更好，这与Taivainen等［9］的研究结果一致。Stevens等［10］研究表明顺式阿曲库铵剂量由2ED95增 至 8ED95，起 效 时 间 由 （5.2±0.3）min 提 高 至 （1.9±0.1）min。

本研究静脉注射3ED95顺式阿曲库铵时，未发现心率、血压明显波动，无皮肤潮红、支气管痉挛等组胺释放现象，而大剂量（约3ED95）阿曲库铵可诱发大量组胺释放［11－12］。闻大翔等［13］研究表明，0.4mg／kg（8ED95）顺式阿曲库铵不会引起组胺释放及相应的血流动力学改变。

全身各肌群的肌纤维组成不完全相同，所以，不同部位的肌肉对同一种非去极化肌松药的药效学表现也不尽相同。因拇内收肌由尺神经支配，在绝大多数外科手术中都能用于神经－肌肉传导功能的监测，由于其收缩力容易测定，现已用于临床肌松监测［14］，本实验亦选用拇内收肌进行肌松监测。4组患者均采用全凭静脉麻醉，消除了吸入麻醉药对肌松效应的影响［15］，术中监测拇指皮温，避免了体温对肌松效应的影响。4组患者恢复指数的组间比较无明显差别，说明恢复指数与用药剂量的大小无关。阻塞性黄疸导致的肝脏血流的改变、胆汁排泄障碍、药物分布容积增加对顺式阿曲库铵的代谢无影响，提示该药肌松恢复预测性好，它可能与Hoffman代谢有关。

综上所述，诱导剂量相同时，阻塞性黄疸患者顺式阿曲库铵的起效时间较肝功能正常者慢；增加诱导剂量可缩短起效时间，阻塞性黄疸对单次静脉注射顺式阿曲库铵的肌松恢复无明显影响。顺式阿曲库铵可安全地用于阻塞性黄疸患者的静脉全身麻醉。

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