舍曲林联合小剂量利培酮治疗难治性强迫症临床研究

刘俊德 李 峥 李幼辉

1）郑州市第八人民医院心理科 郑州 450006 2）郑州大学一附院精神医学科 郑州 450052

难治性强迫症一般症状严重、自知力差，慢性病程，较多合并双向情感障碍、进食障碍、抑郁、酒或药物滥用及精神分裂症，因此难治性强迫症一直是临床上治疗的难点［1］。本研究应用舍曲林联合小剂量利培酮治疗难治性强迫症与单用舍曲林治疗进行对照，并评价两者的疗效及不良反应，以期为临床治疗难治性强迫症提供参考意见及循证医学依据。

1 对象与方法

1.1研究对象研究对象来自2009－01—2011－03就诊于郑州市第八人民医院的强迫症患者（包含门诊及住院病人）。纳入标准：（1）符合中国精神障碍分类与诊断标准第3版（CCMD－3）强迫症诊断标准；（2）年龄18～60岁；（3）住院患者经过三级查房确诊，门诊患者分别经1名主治医师及1名副主任医师确诊；（4）患者至少用过2种以上不同类型的抗强迫药物（即三环类、SSRIs、5－HT及去甲肾上腺素再摄取抑制剂）治疗无效；（5）教育程度：初中以上文化；（6）耶鲁－布朗强迫量表（Y－BOCS）总分≥16分；（7）患者及家属知情同意，愿意配合有关调查。排除标准：（1）严重躯体疾病、脑器质性疾病或物质滥用史；（2）妊娠及哺乳期女性；（3）严重精神发育迟滞；（4）药物过敏史者以及酒精、药物依赖者；（5）对测验不合作或无法完成测验者；（6）合并其他精神障碍者。

将符合纳入标准的患者60例，随机分为2组，舍曲林合并利培酮治疗为实验组（30例），单用舍曲林治疗作为对照组（30例）。实验组男17例，女13例；年龄16～41岁，平均（26.27±5.32）岁；病程0.5～8a，平均（3.80±2.97）a。对照组男19例，女11例；年龄16～45岁，平均（28.33±7.02）岁；病程1～10a，平均（3.98±2.81）a。2组在性别构成、年龄、病程等方面比较差异均无统计学意义（P值分别为0.613、0.571、0.802），具有可比性。

1.2研究方法采用汉密尔顿焦虑量表（HAMA）和YBOCS量表对所有受试者进行心理状态及症状严重程度测评。评定者为经过正规培训的两名专业心理测量医师，量表测评一致性检验Kappa值0.86。

1.3治疗方法2组患者均经过1周的药物清洗期后接受治疗。实验组给予舍曲林联合利培酮治疗，对照组单用舍曲林治疗。舍曲林初始剂量50mg／d，第3天加至100mg／d，第7天加至150mg／d，2周内加至200mg／d。利培酮初始剂量1mg／d，1周内加至2mg／d。如患者出现眠差，可短期联合使用小剂量的安定；出现坐立不安等不良反应，可使用安坦治疗。除此以外，患者在治疗期间不合用其他精神科药物。2组观察时间均为12周。

1.4疗效评定采用Y－BOCS量表评分严重程度，用减分率标准［13］评定疗效，减分率≥50%为痊愈，25%～49%为有效，＜25%为无效。采用副反应量表（TESS）来评定不良反应，记录各组不良反应发生情况。在用药后2、4、8、12周末与Y－BOCS同时进行评定。治疗前及治疗后第4周、8周、12周末检查血常规、心电图及肝肾功能1次。

1.5统计学处理所有数据经整理后输入电脑，运用SPSS 13.0软件包进行统计学描述及分析。计量资料用均数±标准差（s）表示，计数资料用百分率（%）表示。采用t检验、χ2检验，检验水准α＝0.05（双侧）。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较治疗12周末，实验组痊愈9例，有效18例，无效3例，总有效率90%。对照组痊愈6例，有效12例，无效12例，总有效率60%。2组间总有效率比较，χ2＝4.72，P＝0.03＜0.05，提示舍曲林联合利培酮总体疗效优于单用舍曲林治疗。

2.2 2组量表评分比较治疗前，实验组Yale－Brown强迫量表评分16～34分，平均（28.31±6.15）分；HAMA 评分2～13分，平均（10.21±2.14）分。对照组 Yale－Brown强迫量表评分16～38分，平均（29.01±5.47）分；HAMA评分3～14分，平均（10.65±3.02）分。2组 Y－BOCS、HAMA评分差异均无统计学意义（P＞0.05），说明2组患者病情严重程度一致，具有一定可比性。

实验组治疗2周后Y－BOCS、HAMA评分与治疗前比较差异即有统计学意义，而对照组在治疗4周后与治疗前比较差异有统计学意义，说明实验组联合用药起效时间早、显效快。从疗效看，2组在治疗4周末、8周末、12周末Y－BOCS、HAMA评分比较差异有统计学意义（P＜0.05），说明实验组舍曲林联合利培酮治疗较对照组单一应用舍曲林疗效显著。

从2组治疗前后自身评分比较看，除对照组在2周末与治疗前评分比较差异无统计学意义外，其余各周评分与治疗前比较差异均有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。详见表1、表2。说明舍曲林联合小剂量利培酮与单一应用舍曲林对难治性强迫症均有显著疗效，但舍曲林联合利培酮在改善患者的强迫及焦虑症状方面更有优势。

表1 2组治疗前后Y－BOCS评分比较 （s）

表1 2组治疗前后Y－BOCS评分比较 （s）

注：与治疗前比较，＊P＜0.05；与治疗前比较，＊＊P＜0.01

组别 治疗前 治疗2周末 治疗4周末 治疗8周末 治疗12周末实验组 28.31±6.15 23.45±5.91＊ 18.67±4.89＊＊ 16.77±5.20＊＊ 12.57±3.36＊＊对照组 29.01±5.47 26.52±5.29 22.73±4.85＊ 19.13±4.67＊＊ 14.77±3.41＊＊t值 －1.305 －2.979 －3.775 －1.915 －2.563 P值0.202 0.006 0.001 0.065 0.016

表2 2组治疗前后HAMA评分比较 （s）

表2 2组治疗前后HAMA评分比较 （s）

组别 治疗前 治疗2周末 治疗4周末 治疗8周末 治疗12周末实验组 10.21±3.78 8.07±3.29 6.90±2.66 5.97±2.01 3.83±1.76对照组 10.37±3.46 9.57±3.25 8.57±2.75 7.73±2.60 5.80±2.40 t 值 －0.200 －2.064 －2.553 －3.327 －4.032 P 值 0.843 0.048 0.016 0.002 ＜0.001

表3 2组不同时点TESS评分比较（s）

表3 2组不同时点TESS评分比较（s）

组别 治疗2周末 治疗4周末 治疗8周末治疗12周末实验组6.50±1.31 5.94±0.95 5.33±0.62 4.63±0.47对照组 5.96±1.23 5.79±0.78 5.06±0.74 4.25±0.71 t值1.682 0.691 －1.511 3.037 P值0.098 0.492 0.136 0.06

2.3 2组不良反应情况实验组不良反应主要表现为乏力困倦11例，恶心7例，心动过速6例，焦虑8例，便秘4例；对照组的不良反应主要表现为乏力困倦9例，焦虑7例，恶心6例，心动过速5例，便秘2例。2组在乏力困倦、焦虑、恶心、心动过速、便秘的发生率方面差异均无统计学意义（P＞0.05）。

研究过程中实验组和对照组分别有5例、7例需加用安定处理，分别有3例、2例加用普萘洛尔处理；2组各有1例加用通便药处理。上述不良反应一般均表现程度轻微，多在2周内缓解或自动消失。2组TESS评分比较显示，在治疗第2、4、8、12周末，2组TESS评分经统计学分析，差异均无统计学意义（P＞0.05）。详见表3。

2组在治疗后第4、8、12周作血常规、心电图及肝肾功能等检查，除实验组和对照组分别有4例、3例心电图发现心动过速外，余未发现明显异常。说明不论是舍曲林联合小剂量利培酮，还是单用舍曲林治疗难治性强迫症均具有较好的安全性、药物耐受性及治疗依从性。

3 讨论

神经生化、脑影像学、精神药理学研究均提示5－羟色胺（5－HT）系统功能异常是强迫症的神经生物学病因。强迫症病人通常比正常人群5－HT减少，而多巴胺增多。针对5－HT异常，5－HT再摄取抑制剂（SSRI）治疗强迫症的方法被广泛应用。但据估计对其中的40%～60%患者仍无效，其中20%～40%的患者经数种SSRI系统治疗仍无效。文献表明强迫症的药物和心理、行为治疗有效率70%～80%，至少有20%～30%的患者对系统的一线抗强迫药治疗无效而成为难治性强迫症［2］。难治性强迫症一般症状严重、自知力差，慢性病程。传统的5－HT回吸收抑制剂，如氯丙咪嗪对难治性强迫症因疗效欠佳、不良反应多，应用受到限制［3］。

舍曲林治疗强迫症的疗效已经得到肯定。舍曲林在治疗多种症状共存方面有一定的优势。精神药理学研究显示，舍曲林对σ－1受体有亲和作用。而σ－1受体的亲和作用与以下方面可能相关：抗抑郁、抗焦虑，改善精神病阴性症状，对精神病性抑郁症也有作用，另外研究还显示，σ－1具有改善学习过程、抗遗忘作用、改善认知功能、神经保护过程等这些对患者非常有益的作用［4］。有研究证实，选择性5－HT回吸收抑制剂（SSRIs）舍曲林可通过使神经元终端突触前膜上的5－HT自身受体敏感性降低，抑制神经元摄取5－HT，增加突触间隙5－HT的含量，从而提高脑内5－羟色胺受体的功能，而起到治疗强迫症的作用［5］。新型非典型抗精神病药利培酮，除对DA2受体有拮抗外，还可以通过与5－HT受体结合，阻滞5－HT回吸收，以提高脑内5－HT含量，说明两者对难治性强迫症有协同作用［4－6］。有研究表明，非典型抗精神病药物对抗强迫药物起到一定的增效作用，因此SSRI＋神经阻滞剂是当前治疗难治性强迫症最有希望的治疗方法之一。

本研究结果显示，对难治性强迫症患者在应用舍曲林联合小剂量利培酮治疗12周后，Y－BOCS、HAMA评分改善显著，痊愈率、总有效率分别达到30%和90%。与国内外报道的结果比较：痊愈率低于Weiss报道［7］的联用氯氮平40%的治愈率，与Denys报道［1］的联用思瑞康30%的治愈率相同；总有效率高于两者报道的70%。本研究结果提示，对于难治性强迫症患者可以考虑联合利培酮治疗，相当一部分患者症状有不同程度改善。虽然联合小剂量利培酮后患者出现一些不良反应，但与单用舍曲林比较无显著差异，且不良反应程度均较轻微，研究中没有因不能耐受而退出的病例，说明患者对联合小剂量利培酮的耐受性和依从性较好。

一般认为，非典型抗精神病药作为抗强迫症治疗的增效剂应用时，剂量应低于作为抗精神病药治疗的剂量［1］。本研究选择利培酮2mg／d取得满意效果。该结论也验证了利培酮作为增效剂时宜以小剂量为佳。抗精神病药物作为抗强迫症治疗的增效剂，一般认为可能有以下机制：一是抗精神病药物可能与抗强迫药物之间在药代动力学方面有相互作用，致抗强迫药物的血药浓度增加，使抗强迫疗效增加。二是抗精神病药物也可能是通过对5－HT2或DA2受体的阻滞而发挥抗强迫的增效作用［4，6］。但其真正的机制目前尚不清楚，还有待进一步探讨。

由于本研究的目的主要观察药物对难治性强迫症的治疗效果及不良反应，因此在治疗上采用纯生物学的研究方法，如同时配合恰当的心理治疗方法，对部分疗效不佳的难治性强迫症病例，疗效还可能会有所提高，加之本研究的样本量偏小，研究结果还需今后进一步扩大样本量的深入研究加以验证，以期为临床治疗难治性强迫症提供可靠的参考依据。

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