老年恶性血液病患者化疗后急性心力衰竭的危险因素

曲 双 廖丽昇 魏天南 林 芸 陈碧云 陈为民

(福建医科大学省立临床医学院 福建省立医院血液科，福建 福州 350001)

恶性血液病患者急性心力衰竭的发生是化疗后严重的并发症之一，死亡率较高，处理不当可直接导致治疗相关死亡率的提高，影响多药联合化疗及大剂量化疗的实施。我们通过回顾性分析178例接受化疗的恶性血液病患者的临床资料，探讨影响化疗后并发急性心力衰竭的危险因素，以助尽早施行相关的干预性治疗。

1 资料与方法

1.1 患者的选择及一般资料 纳入标准:在2004年7月至2011年12月期间在本院收治的确诊为恶性血液病的患者，年龄≥60岁，化疗前接受常规肝肾功能、BNP、心肌酶学、ECG等检查，排除重要脏器功能障碍及重度感染等化疗禁忌并接受化疗的患者。根据化疗后3 w内是否发生急性心力衰竭将上述患者分为急性心力衰竭组和心功能正常组，急性心力衰竭的诊断标准参照:急性心力衰竭诊断和治疗指南〔1〕。排除标准:由于恶性肿瘤局部压迫侵犯心血管或发生心力衰竭3 w内曾同时接受放疗等其他可能影响心功能的治疗。临床资料:共有178例患者进入该研究。其中男性102例，女性76例，中位年龄69(60～82)岁。基础病为急性淋巴细胞白血病9例，急性髓细胞白血病23例，多发性骨髓瘤26例，骨髓增生异常综合征18例，淋巴瘤66例，其他恶性血液病36例。患者均接受单药或减低剂量多药联合化疗或标准/大剂量化疗。

1.2 影响患者左心功能衰竭的相关因素 本研究对入选患者的性别、呼吸衰竭、肾功能不全、心脏病史、粒细胞缺乏、血红蛋白值、化疗后平均液体平衡量、脓毒血症/感染性休克、化疗总疗程、末次化疗剂量等指标进行了回顾性分析，其中，化疗后平均液体平衡量在心力衰竭组取发生心力衰竭前的3 d内平均液体平衡量，在心功能正常组取化疗后1 w内的日平均液体平衡量，“+”代表正平衡;血红蛋白水平在心力衰竭组取发生心力衰竭3 d内平均水平，在心功能正常组取化疗后8～10 d内的平均水平。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件进行分析。先对计量资料以±s表示，组间比较使用Students t检验，计数资料的比较采用χ2检验，将单因素分析中P＜0.05的变量纳入Logistic多因素回归分析。

2 结果

2.1 急性心力衰竭发生情况 共有178例患者进入本项研究，急性心力衰竭组29例，非急性心力衰竭组149例，急性心力衰竭的总发生率为16.29%，其中13例发生在化疗后第1周，16例发生在化疗后第2周，平均发生时间为化疗后第8天。

2.2 急性心力衰竭发生的单因素分析 单因素分析显示，粒细胞缺乏、心脏病史、血红蛋白值、化疗后平均液体平衡量及脓毒血症/感染性休克在急性心力衰竭组和非急性急性心力衰竭组两组间的差异有统计学意义。性别、呼吸衰竭、肾功能不全在两组间差异无统计学意义(表1)。

表1 急性心力衰竭发生的单因素分析(n)

2.3 急性心力衰竭发生相关因素的Logistic回归分析 粒细胞缺乏、心脏病史、血红蛋白值、化疗后平均液体平衡量及脓毒血症/感染性休克纳入Logistic多因素回归分析后发现:血红蛋白值、化疗后平均液体平衡量、脓毒血症/感染性休克等3项因素是引起急性心力衰竭的独立危险因素(P＜0.05，表2);而患者粒细胞缺乏、心脏病史在两组之间的差异经统计检验不具统计学意义(P＞0.05)。

表2 急性心力衰竭发生相关因素的Logistic回归分析

3 讨论

近几年，由于化疗、放疗、细胞靶向和分子靶向治疗取得了长足的进步，恶性血液病患者的疾病缓解率和长期存活率均有了显著的提高。但是，老年患者脏器功能的下降及不良细胞、分子遗传学异常，导致对化疗的耐受性及敏感性降低，治疗相关并发症如急性心力衰竭的发生，直接影响到临床疗效、疾病预后的提高，对临床治疗策略的选择提出巨大的挑战〔2，3〕。

本文回顾性分析发现，脓毒血症/感染性休克是化疗后急性心力衰竭独立的预后因素。脓毒血症是重度感染引起的全身炎性反应综合征，可发展为感染性休克、多脏器衰竭，最常见的并发症之一就是急性心力衰竭，临床死亡率高，其中肿瘤患者发生脓毒症的危险性是非肿瘤患者的9.77倍〔4〕。研究表明，在感染诱发的全身的炎性反应过程中，除病原菌释放外毒素或内毒素造成血管扩张引起心脏后负荷下降和毒素对心肌细胞的直接损害外，过量生成的细胞因子如肿瘤坏死因子(TNF)、白介素1、NO以及活性氧等能抑制线粒体呼吸链反应，引起心脏功能失调，收缩功能下降，即泵衰竭〔5，6〕。另外，近来，有学者还发现内皮系统激活、组织因子释放、促凝血因子抑制物活性和功能降低，同时纤维蛋白溶解活性降低，可导致微循环障碍，器官灌注不足，加重心肌细胞缺血〔7〕。由于化疗后患者处于骨髓抑制期，免疫功能缺陷，局部感染短时间内易播散进展导致病情急剧恶化。因此，尽早在化疗后骨髓抑制继发感染早期联合应用广谱抗生素经验性抗感染治疗，辅以GCSF升白、提高免疫功能、纠正血流动力学紊乱等，能够阻止感染诱发的瀑布式炎性反应，降低心力衰竭的发生。

化疗药物引起的心肌毒性根据心脏相关事件发生时间的不同分为急性、亚急性和慢性。心肌毒性与患者单次化疗总剂量和多次化疗累加剂量均有关〔8，9〕。近年来很多学者对干细胞移植及常规化疗等对恶性血液病患者心肌毒性进行了系列研究。Chung等〔10〕通过监测造血干细胞移植患者术后心功能，发现术前心功能正常32名患者31%在移植后平均8 d出现不同程度的左室射血分数(LVEF)下降等亚急性心脏毒性。2例出现急性肺水肿，其中1例死亡。Chow等〔11〕对1 491例干细胞移植术后2年的患者随访观察发现，心肌梗死、心律失常等心血管疾病的发生率较对照组明显增高。Amigoni等〔12〕对62例曾接受蒽环类药物治疗(累积剂量228.2±42.3 mg/m2)的ALL患者进行心功能评估，结果显示治疗结束平均12年后出现不同程度的心肌毒性，表现为左心室容积下降及室间隔及后壁变薄，上述容易引起心脏储备功能下降、增加扩张性心肌病的发生。但本文资料的分析结果显示末次化疗剂量和总化疗疗程对急性心衰的发生无统计学意义，分析与化疗前体能等评估，选择脂质体阿霉素、限制累积剂量、避免大剂量多疗程化疗有关。

对化疗药物的心肌毒性早期诊断及干预有助于降低临床化疗相关心脏不良事件发生。有学者研究显示应变率显像技术可作为一种新的成像技术，能够定量分析局部心肌的变形，直接反映心肌的局部功能，相对的不受呼吸和心脏整体运动以及周围心肌牵拉效应的影响。Baur等〔13〕建议利用该技术对时间和空间的分辨率高的优势，联合B型利钠肽和肌钙蛋白有助于更早期发现心脏功能的损伤，尽早对化疗引起的心肌毒性干预。Cardinale等〔14〕建议接受大剂量化疗的患者同时进行血管紧张素转化酶抑制剂治疗，该药物可以明显降低心脏后负荷、收缩期室壁张力，提高心脏输出量，还兼有抗氧化、清除自由基等作用，能预防化疗药物的心脏毒性，影响心脏不良事件的发生结果。

另外，贫血经研究显示是心力衰竭患者独立的危险因素和治疗靶点，这与本组资料分析结果相符〔15〕。化疗后由于本病或骨髓抑制引起的贫血，血细胞携氧能力降低，心脏可以通过提高心率和每搏射血量增加心脏总输出量，维持组织氧输送，但同时心肌或组织低氧血症导致交感神经兴奋，神经内分泌激活，细胞因子释放，诱发并加重心衰进程。化疗前后及化疗过程中应积极纠正贫血，同时协调出入液体平衡量，避免补液输血的同时加重心脏容量负荷，使心功能恶化。

总之，为降低化疗后急性心力衰竭的发生，真正发挥联合多药或大剂量化疗的优势，及早发现危险因素并及时进行相关的干预性治疗是非常必要的。

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