3-硝基-2-氯甲酰基苯甲酸乙酯的合成方法的改进*

姜 鹤 ，侯云雷，王丽杰，王家昌，唐慧慧 ， 金英学

(哈尔滨师范大学)

0 引言

坎地沙坦(Candesartan)学名(±)-2-乙氧基 -1-［［2＇-(1H-四唑 -5-基)［1，1’-联苯］-四-基］甲基］-1H-苯并咪唑-7-羧基英文学名(±)2-ethoxy-［［2’-(1H-tetrazol-5-yl)［1，1’-biphenyl］-4-yl］methyl］-1H-benzimidazole-7-carboxylic acid.是新型抗高血压药物［1］，由日本 Takeda Chem.Ind.Ltd.开发，1997年在瑞典上市.坎地沙坦是一种非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，因其增加了循环系统和组织中血管紧张素Ⅱ受体水平阻断的专属性和选择性，具有比血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂更优越的特点，降血压效果好，且少有不良反应，是具有良好前景的抗高血压药.

3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(Ⅰ)和3-硝基-2-氯甲酰基苯甲酸乙酯(Ⅱ)是合成坎地沙坦的中间体.文献报道以二氯亚砜为酰卤化剂，以N，N-二甲基甲酰胺为溶剂，在室温下反应4 h.因为N，N-二甲基甲酰胺沸点较高，在水中有一定的溶解度，后处理较难，产率降低，而且二氯亚砜为易挥发液体，储藏和运输不方便.该文对该反应条件进行了改进，以五氯化磷为酰卤化剂，替代二氯亚砜，五氯化磷是固体，比二氯亚砜易于储藏和运输.以二氯甲烷为溶剂，替代N，N-二甲基甲酰胺，降低了溶剂成本，易于反应后处理.在反应时间不增加的前提下，产率有所提高，由原来的87%提高到95%.反应式为

1 实验部分

1.1 仪器和药品

起始原料3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(Ⅰ)由实验室自制，五氯化磷，二氯甲烷购自国药集团，二氯甲烷使用前经纯化.

1.2 3-硝基-2-氯甲酰基苯甲酸乙酯(Ⅱ)的合成

在冰水浴下将3-硝基-2-羧基苯甲酸乙酯(10 g，41.8 mol)加入到盛有600 mL二氯甲烷(600mL)三口瓶中，充分冷却，在搅拌下分次加入五氯化磷(20.1 g，83.6 mol)，约 2 h 加完，撤去冰水浴，常温搅拌20 min后.缓慢升温缓慢回流4 h.反应结束后冷却至室温，过滤除去固体，浓缩滤液得白色固体即为产物10.23 g，产率为95%.(文献产率 87%［1］).

2 结果与讨论

文献中酰卤化剂为二氯亚砜，虽然反应效果好，但过量的二氯亚砜需缓慢加水分解.二氯亚砜是强腐蚀性液体，不便于运输和贮存.五氯化磷是固体，酰卤化反应效果与二氯亚砜相当，但因为是固体，更便于贮存和运输.文献中使用的溶剂为N，N-二甲基甲酰胺，其沸点高，在水中有一定的溶解度，反应结束后不能在相对较低的温度下减压蒸馏除去，需要加入共沸溶剂在相对较高的温度下减压蒸馏才能达到除溶剂目的，增加了后处理难度和成本.改进后使用二氯甲烷为溶剂，反应结束后无需除去溶剂，直接过滤先去除过量的五氯化磷和其他无机物.滤液经旋转蒸发仪简单减压蒸馏即可除去二氯甲烷，所得产物无需精制纯度即可达到要求.

3 结论

改进了坎地沙坦中间体3-硝基-2-氯甲酰基-苯甲酸乙酯的合成方法.酰卤化剂用五氯化磷代替二氯亚砜，溶剂用低沸点的二氯甲烷代替高沸点的N，N-二甲基甲酰胺，简化了后处理，提高了产率，降低了成本，适合工业化生产.

［1］ Kobe，Takehiko，Naka，et al.1-(Cyclohexyloxycar-bonyloxy)ethyl-2-［［2-(1H-tetrazol-5-yi)biphenyl-4-yl］methyl］-1H-benzi-midazole-7-carboxylate1 and 1 compositions1 and 1methods1 of 1pharmaceutical use thereof［P］US 5196444.

［2］ Manolis A J，Grossman E，Jelakovic B，et al.Effects of losartan and candesartan mono therapy and losartan/hydrochloro thiazide combination therapy in patients with mild to moderate hypertension ［J］.Clin Ther，2000，22(10):1186-1203.

［3］ Malmqvist K，Kahan T，Dahl M.Angio tensin(Ⅱ)type 1(AT1)receptor blockade in hypertensive women:benefits of candesartan cilexetil versus enalaprilor hydrochloro thiazide［J］.Am J Hypertens，2000，13(5):504-511.

［4］ Kojima M ，Shiojima I，Yamazaki T ，et al.Angiotensin(Ⅱ)receptor antagonist TCV-116 induces regression of hypertensive left ventricular hypertrophy in vivo andinhibits the intracellular signaling pathway of stretchmediatd cardiomyocyte hypertrophy in vitro［J］.Circulation，1994，89(5):2204-2211.