MTA1在肿瘤中的作用机制研究进展

黄春蓓，胡国华 （重庆医科大学附属第一医院耳鼻喉科，重庆 400016）

MTA1在肿瘤中的作用机制研究进展

Research progress in the mechanism of MTA1 in tumor

黄春蓓，胡国华 （重庆医科大学附属第一医院耳鼻喉科，重庆 400016）

肿瘤;MTA1;淋巴管生成

肿瘤生长转移是一个复杂的病理过程，是众多基因产物的激活或抑制，导致肿瘤细胞获得侵袭能力、从原处脱落，进入血液或淋巴，在远处种植、形成血管并生长。肿瘤转移相关基因1蛋白（metastasis associated 1，MTA1）与许多恶性肿瘤的浸润转移密切相关。本文就近年来对其在肿瘤生长转移中的研究进展做一综述。

1 MTA1的结构特点

MTA家族是核小体重塑及组蛋白脱乙酰基酶复合物的重要组成部分，它包括 MTA1、MTA2、MTA3、MTA1s、MTA1-ZG29p、MTA3L。MTA1s是MTA1自然的变异体，它缺乏MTA家族所具备的C末端，MTAZG29p与MTA1相比缺损了N末端，是由mta1最后7个外显子所编码，其主要与淀粉酶相互作用并参与胰腺外分泌［1］。SH3结合域参与信号传导通路中蛋白间相互作用的调控，并参与调控细胞骨架成份蛋白，提示MTA1蛋白可能参与调控信号传导通路及细胞骨架成份蛋白［2］。此外，人MTA1蛋白还含有一锌指DNA结合域、一亮氨酸拉链结构域和许多SPXX域，这些结构常见于基因调节蛋白和DNA结合蛋白中［3］。在MTA1氨基酸残基末端，有2个高酸性区域，这些负电荷区域是许多转录因子酸性转录激活域的特征。在MTA1蛋白分子中还有一些蛋白与蛋白、蛋白与DNA相互作用的结构域，如BAH结构域（bromo-adjacent homology domain）、SANT 结构域（SWI3，ADA2，N-CoR and TFIIIB DNA-binding domain）、GATA样锌指模体这些结构可能有助于恶性肿瘤的浸润转移［1］。

2 MTA1与肿瘤关系

MTA1在多种肿瘤中均有高表达，在肿瘤形成及侵袭过程中，增强某些促肿瘤浸润转移因子表达，下调某些抑制肿瘤浸润转移因子的转录，使其在肿瘤形成、侵袭、转移、肿瘤上皮间质化过程中起着关键作用。MTA蛋白主要通过组成NuRD、HDAC复合物发挥作用。NuRD复合物是一种具有染色质重构与组蛋白去乙酰化活性的多亚单位复合物。松散的组蛋白与基因组DNA的结合促进基因的复制，乙酰化起中和组蛋白中的阳离子，减少基因组DNA与组蛋白结合抑制基因的复制。ATP依赖的NuRD的乙酰化与去乙酰化代表了胞核结构与功能调整的一般机制［3］。HDAC可以和P53蛋白发生特异性相互作用，其表达可以降低乙酰化P53的稳定性，脱乙酰基P53诱导其通过MDM2降解，使得依赖P53的转录水平下降，从而阻止或减少P53诱导的细胞生长抑制及凋亡。

Rao等［4］发现Siha细胞株所表达的MTA1蛋白明显高于HeLa细胞株，且与这两株细胞的迁移及侵袭能力呈正比，用mta1-siRNA转染Siha细胞株减少MTA1蛋白表达后，癌细胞的迁移、侵袭、粘附能力也明显下降，而细胞的凋亡、增殖及细胞周期未受到影响。他们发现，mta1-siRNA转染的肿瘤细胞中的P53蛋白表达明显增多，β-catenin蛋白表达明显减少。β-catenin在细胞内有E-cadherin/β-catenin复合物与游离β-catenin两种存在形式，其粘附功能主要是与E-cadherin的C末端直接作用，将其连接到细胞骨架的肌动蛋白上，形成细胞间稳定连接。他们认为MTA1使β-catenin表达增加，而E-cadherin表达并未相应增加，因此不能加强细胞－细胞间的同质连接，使细胞更易脱离原发部位，增加肿瘤细胞异质间粘附机会［5］。

MTA1在卵巢癌中的表达与卵巢癌患者的肿瘤分期呈正相关，与肿瘤分化分级呈负相关。将MTA1过度表达的细胞进行克隆得到OVCAR-3细胞株，在此细胞株中，MTA1过表达对细胞增殖无影响，但促进肿瘤细胞不依赖支持物生长，同时MTA1过表达减少E-钙粘蛋白和MTA3蛋白表达，增强转录因子SNAIL、SLUG表达，在体外 MTA1减少 ERβ表达，但在体内MTA1和ERβ表达是一致的，提示在体内MTA1与ERβ的调节还存在其他调节通路，同时在体外MTA1可上调生长调节癌基因CXCL1，从而促进肿瘤组织中血管生成，为肿瘤远处转移提供条件［6］。在表达MTA1的转基因鼠中，乳腺上皮细胞增殖过快、过早分化、衰老延迟。进一步研究发现，乳腺上皮细胞中mta1基因过表达引起激素受体（PR）的两种亚型（PR-A和PR-B）比率失衡，PR-B减少，PR-A增加，且PR-A的靶基因bclxl和cyclinD1的表达也相应增加。Bcl-xl蛋白可抑制细胞凋亡，CyclinD1为G1周期素，其异常表达会促使细胞通过G1期，使细胞无限增殖，其与人类肿瘤的发生关系密切［7］。

在乳腺癌细胞中表达的mta1基因可能通过合成MTA1-CAK（细胞周期蛋白依赖性激酶激活激酶）复合物的HDAC，而抑制CAK诱导雌激素受体（ER）的转活功能，阻遏ER介导的转录。进一步研究发现，在赖氨酸626位点乙酰化的MTA1才能形成RNA聚合酶Ⅱ复合物，与ERα同时作用于乳腺癌放大次序3（BCAS3），促进乳腺癌肿瘤细胞的增殖及分化度降低［8］。

在ER表达阴性的乳腺癌MDA-MB231细胞株中MTA1基因沉默，MTA1无表达后ERα表达恢复至正常，细胞株对雌激素拮抗剂的敏感度增强，MMP-9及Cyclin D1表达下降，大多数细胞增殖被阻断在G0/G1细胞周期，并且细胞株的侵袭能力也被抑制。提示MTA1对乳腺癌细胞的侵袭转移能力有增强作用，能进行细胞周期的调控。而在ER阳性表达的乳腺癌MCF-7细胞株中，肿瘤细胞中ERα、Cyclin D1、MMP-9表达及肿瘤细胞的侵袭能力、转移能力却不因为MTA1mRNA表达减少而有所改变，暗示ER受体在MTA1传导通路中起着关键作

用［9］。

具有高转移能力乳腺癌细胞株MTA1mRNA表达水平是无转移能力细胞株的4倍，MTA1过表达的大肠癌，其肠壁浸润的深度更深，并处于Duke’s分期的晚期，常伴淋巴细胞包绕［10］。Kumar等［11］发现 MTA1可通过上调透明质酸介导的能动受体（HMMR），促进乳腺癌能动性及侵袭力，此作用是通过MTA1/RNA聚合酶II/c-Jun复合物共同完成。

KISS-1基因由四个外显子构成，定位于染色体1q32-q41，是一种肿瘤转移抑制基因。KISS-1编码一个亲水性蛋白（Metastin）。Metastin能明显抑制肿瘤细胞的化学趋向性和侵袭性，并限制肿瘤细胞的迁移蠕动功能。Metastin可以抑制黑色素瘤MTA1蛋白和KISS-1蛋白在胃癌组织中的表达，提示胃癌组织中MTA1表达的提高对KISS-1蛋白的抑制作用加强，导致KISS-1蛋白的低表达，促进了肿瘤细胞的浸润和转移［2］。

3 MTA1与肿瘤淋巴管生成

肿瘤淋巴转移是恶性肿瘤远处转移的机制之一，目前发现多种生长因子均与肿瘤淋巴管生成及淋巴转移有着密切关系。缺氧诱导因子1α（HIF-1α）是缺氧状态引起肿瘤细胞转移的关键分子。MTA1通过增强HDCA1表达，以增强HIF-1α抵抗泛素蛋白体的降解作用，增加HIF-1α的稳定性，增强其在缺氧情况下的转录活性，从而促进肿瘤的远处转移［12］。在MTA1过表达的大肠癌组织中，癌旁淋巴管密度增多，提示MTA1可能通过HIF-1α表达诱导淋巴管生成［13］。

人的VEGF-C是目前比较明确的淋巴管生成因子，与受体VEGFR-3结合后，通过MEK/ERK和PI3激酶/AKt途径引起淋巴管内皮细胞增生。在伴有淋巴结转移的结肠癌中，MTA1、VEGF-C阳性表达高于无淋巴结转移者，且MTA1表达与VEGF-C表达具有相关性，提示二者与结肠癌细胞的淋巴结转移有关，并在促进结肠癌的淋巴转移方面存在相互作用［14］。在直结肠癌组织中，肿瘤细胞中MTA1和VEGF-C表达呈明显正相关，且都与肿瘤淋巴管密度呈正相关，MTA1过表达提高了VEGF-C的mRNA及蛋白表达，用siRNA消除MTA1表达后，VEGF-C表达水平明显下降，表明MTA1通过VEGF-C促进直结肠癌淋巴管生成。MTA1是一种新发现的肿瘤转移相关因子，与许多肿瘤的侵袭、转移密切相关。MTA1通过参与信号转导通路成为转移过程中起正调控的重要蛋白，但其具体的影响机制尚不十分系统，有待我们进一步研究。

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（编辑:兰阳军）

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