疼痛和嘌呤受体

梁 钰，刘安东

（1.淮南东方医院总院口腔科， 安徽淮南 232001， 2.安徽省立友谊医院， 合肥 230041）

疼痛和嘌呤受体

梁 钰1，刘安东2

（1.淮南东方医院总院口腔科， 安徽淮南 232001， 2.安徽省立友谊医院， 合肥 230041）

三磷酸腺苷（ATP）作为一种神经递质，通过各种作用途径，在很多周边感觉神经传递过程中发挥重要作用，例如机械的刺激，与其他神经递质共和释放，以及细胞损伤等有关；ATP可激活离子型和代谢的细胞表面受体（P2X嘌呤受体（P2XRs）和P2Y嘌呤受体（P2YRs））；对有关嘌呤受体的结构及分布，生物学特性等研究的最新研究进展进行了综述。

三磷酸腺苷； 嘌呤受体； 疼痛；

疼痛是临床上很多疾病所伴随的一种常见症状，在心理和生理上表现为一种复杂的反应过程，目前研究疼痛和发生机制的主要的神经组织确定为发出痛觉信号的三叉神经节。自Lohmann等发现ATP以来，ATP就被认定为一种高能磷酸化合物，由1分子腺嘌呤，1分子核糖和3分子磷酸组成，在细胞中，它与ADP的相互转化实现贮能和放能，从而保证细胞各项生命活动的能量供应。随着研究的深入，有关研究表明ATP作为信号分子在神经与神经胶质细胞中起着中介作用［1］。作为口腔临床最常见的三叉神经痛，是指在三叉神经分布区域内出现的阵发性电击样剧烈疼痛，疼痛发作前常无预兆，为骤然发生的闪电式、短暂而剧烈的疼痛，说来就来，说走就走，每次发作时间不等，由数秒钟至一二分钟而骤然停止，多数患者发作日趋频繁，疼痛停止后患者即与正常人一样。

三叉神经痛是头面部疼痛综合症，疼痛可由于口腔或颜面部的任何刺激引起，是一种难以痊愈的疾病，其疼痛的部位，严格地限于三叉神经的一支或几支分布区的面部（包括外耳道前壁口腔内），右侧多于左侧，占60%左右，双侧疼痛约8%。疼痛多见于第三支，约占40%，第二、三支同时发病者最多，约占50%，第一支发病较少5%。长期以来一直为口腔临床医学主要问题之一。大量的研究成果表明，三叉神经痛与受体（P2Rs）有关，有关嘌呤类受体参与疼痛调控的研究大部分集中在脊髓上或者在背根神经节上。但是作为头面部的三叉神经节，嘌呤类受体在其中所起的信息传递作用机制所知甚少。

1 P2X受体的膜生物学

ATP是所有活细胞中能量交换的通用货币，但它也存在于细胞外，与跨膜受体发生相互作用，来影响神经细胞、肌肉、腺体和免疫细胞中的细胞内事件。在从细胞中释放出来时，ATP可激活P2X受体，该受体是存在于大多数身体组织中的非选择性阳离子通道，这些受体作为细胞表面ATP传感器在健康和疾病中的重要性正在被人们所认识，P2X受体与其激动剂结合后可引起细胞发生变化，引起阳离子内流，包膜去极化和细胞膜通透性改变。目前研究P2X受体膜生物特性的主要方法是电生理膜片钳技术，膜片钳技术是目前国内外研究P2X受体功能的主要方法，适用于P2X受体的激动动力学、传导率和选择性研究等。在全细胞膜片钳模式下，可以测量阳离子通道的电流如（Ca2＋，K＋，Na＋）等，并分析P2X受体激活后的细胞内信号传导。

此外，电生理技术亦是一种重要的研究手段。该技术被用于分析P2X激活后的信号传导，受体激活的直接分析和受体激活后的细胞生理学变化的研究等等。

2 P2X受体的分布

分布于三叉神经节主要是P2X3受体，最近发现P2X3与热伤害性感受有密切关系，因此，P2X3可能在热伤害刺激的感受中起作用［2］。激活P2X3受体（也许是P2X2）通过细胞外ATP使伤害性疼痛神经末梢去极化，开放电压运行的钙通道，在P2X3受体进一步地去极化，最后沿着感觉神经传递到脊柱索［3］。细胞外的ATP在胞外ATP酶的作用下很快降解为腺苷，腺苷作用于相应的P1受体来调节外周和中枢疼痛信号的传递［4］。

3 P2X受体与感觉神经元的传递

用ATP注射人皮组织，用P2XR激动剂和拮抗剂的在体实验发现，ATP通过P2X受体引起痛觉神经元去极化并产生疼痛［5］。并且通过大鼠实验研究表明，用反义寡核苷酸或siRNA下调P2X3受体表达以及破坏小鼠P2X3基因都非常支持该受体参与致痛，特别是在炎症或损伤后的反应［6］。口腔临床常见的头面部痛觉，其第一级神经元细胞体位于三叉神经半月神经节，其轴突终止于三叉神经感觉主核和三叉神经脊束核。由此换元发出纤维越过对侧，组成三叉丘系，投射到丘脑腹后内侧核（VPM）。自VPM发出的纤维，经内囊枕部投射至大脑皮质的中央后回（3、1、2区）下1/3处。

4 P2X受体与三叉神经痛的关系

以往对三叉神经痛（trigeminal neuralgia，TN）的研究发现，病理主要基础是三叉神经的脱髓鞘病变，而三叉神经痛发病的重要条件就是中枢内源性痛觉调控系统异常，目前在三叉神经元上已发现有多种P2X和P2Y亚型，如P2Y1，P2X3和P2X2/3，P2Y2等。以及P物质、降钙素基因等等相关肽都与三叉神经痛的发作有着密切关系［7］。

P2X受体的调制。激动剂和拮抗剂主要用来区分P2X亚型和研究离子通道的生理功能。激动剂有：2－甲硫基ADP和2－亚甲基ATP等。P2X受体的拮抗剂有主要有：苏拉明，吡哆醛生物（PPADS）等。激动剂结合P2X受体可以被许多的因素所调控，其中包括改变细胞外阳离子浓度，PH值等。通过在老鼠三叉神经的模型中的实验中，反神经生长因子抑制其P2X受体的激活，实验结果表明干预细胞外的神经生长因子可以改变P2X的传导［8］。

P2X3/P2X2/3受体是感受伤害的重要部分，为了检测是否内源性阿片样受体系统在抑制痛觉是否起作用，实验给予注射钠洛酮拮抗剂A－317491，选择性的作用在P2X3/P2X2/3受体，结果是钠洛酮拮抗剂A－ 317491引起了痛觉抑制作用，说明钠洛酮拮抗剂A－317491P2X3/P2X2/3受体有抑制作用［9］。特别是P2X3受体，在痛觉的传导通路中占有很重要的作用，它可以选择性的在感受痛觉的神经中直接表达，也可以直接兴奋感受神经的传递而引起疼痛的发生［10］。

5 展望

通过对ATP研究的研究，为临床开发止痛药物提供新的理念。现在临床应用的止疼药物具有很强的成瘾性，虽然阿片类成瘾机制基本上研究成熟，但是造成成瘾的原因包括正性强化因素（欣快感，奖赏效应）；负性强化因素（逃避现实，减轻戒断症状）及条件性强化因素。因为正性强化因素的根本无法消除，所以这就是止疼药物只能减轻成瘾作用，而不能消除成瘾作用的根本原因。但是ATP的出现，将是一种非成瘾性药物。因此，研究开发选择性作用于P2受体各亚型的激动剂和拮抗剂有可能为治疗疼痛（包括三叉神经痛）提供理论依据，加强对于选择性强的拮抗剂的研究将有助于阐明其确切的机制。

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R338.1

A

1671－4733（2012）02－0094－03

10.3969/j.issn.1671－4733.2012.02.027

2012－03－10

梁钰（1972－），女，安徽淮南人，主治医师，从事口腔治疗工作，电话：15055429836。