瑞波西汀的非抗抑郁应用

喻东山

瑞波西汀是一种选择性去甲肾上腺素(NE)回收抑制剂，主要用于抗抑郁治疗。但除了这一主要效应外，瑞波西汀还广泛应用于精神科其他领域，本文拟综合瑞波西汀在焦虑障碍、精神分裂症、儿童精神障碍、贪食和肥胖、物质依赖及其他疾病中的应用。

1 焦虑障碍

从病因上考虑，5-羟色胺(5-HT) 稳定心境，降低则心境不稳，易感焦虑，服选择性5-HT回收抑制剂(SSRIs) 有效；去甲肾上腺素(NE) 增加唤醒性，易感焦虑，另一方面，NE 又能激动缝际核群5-HT 神经元上的α1受体，增加5-HT 能，籍此抗焦虑。瑞波西汀仅增加NE，不指望它象SSRIs 那样治疗焦虑障碍。

1.1 惊恐障碍 Bertani 等(2004) 给68 例惊恐障碍病人分别服用瑞波西汀或帕罗西汀，治疗3 个月发现，瑞波西汀组比帕罗西汀组的惊恐相关症状量表分变化较小，提示瑞波西汀治疗惊恐发作的疗效不如帕罗西汀［1］。

SSRI 难治性惊恐障碍。Dennon 等(2002) 给29 例SSRI 难治性惊恐障碍病人改服瑞波西汀2mg/d，10 天内渐增至8mg/d，治疗6 周发现，24例完成该研究，惊恐发作的每天次数、焦虑、抑郁和功能量表均有显著改善，5 例因不良反应而脱落［2］。

1.2 难治性强迫症 西酞普兰联合瑞波西汀，既增加5-HT 又增加NE，相当于文拉法辛效应。已知文拉法辛治疗难治性强迫症的效果与氯丙咪嗪相当，均为3/7，比西酞普兰的1/7 为高。Fontenelle 等(2005) 报道1 例5-HT 回收抑制剂难治性强迫症病人，用西酞普兰联合瑞波西汀效果好［3］。

1.3 社交恐怖症 有报道1 例25 岁的男性病人患社交恐怖症、回避性人格障碍和勃起功能障碍，表现抑郁、焦虑和失眠，服文拉法辛缓释剂75mg/d 治疗6 周，部分有效，但增至150mg/d 反而恶化。后改为文拉法辛75mg/d 联合瑞波西汀4mg/d，多数症状改善［4］。

服瑞波西汀的正常人能改善社交适应。Tse(2003) 让10 例健康志愿者清洗2 周，然后双盲交叉服瑞波西汀4mg，2 次/d 和安慰剂各2 周，每交叉期末，与新来的人进行社交互动，玩混合运动游戏，朗读一篇短故事，由公寓同伴评价其社交行为，结果发现，服瑞波西汀比服安慰剂时段有愉快的互动和合作，朗读速度加快［5］。

1.4 创伤后应激障碍(PTSD) Spivak 等(2006)给40 例摩托车意外引起的PTSD 病人随机分服瑞波西汀8mg/d 或氟伏沙明150mg/d，治疗8 周发现，2 组均有显著改善，且无显著差异，因不良反应而脱落的瑞波西汀组为9 例，氟伏沙明组为3例，表明两药治疗该PTSD 疗效相近，如果瑞波西汀用量较低和灵活调节，可能耐受性更好［6］。

2 精神分裂症

2.1 抑郁和阴性症状 瑞波西汀用于急性期治疗能显著增加前额皮质细胞外的NE 和多巴胺(DA) 浓度［7］，理论上可改善抑郁和阴性症状。Raedler 等(2004) 给16 例精神分裂症病人在服抗精神病药(典型抗精神病药4 例，不典型抗精神病药12 例) 基础上，合并瑞波西汀4～8mg/d，结果汉密尔顿抑郁量表(HAMD) 由20 分降至8.1 分(P 均＜0.01)，阳性与阴性症状量表(PANSS) 由93 分降至63 分，大体印象量表(CGI) 由5.4 分降至4.1 分，提示联合瑞波西汀治疗抑郁和阴性症状可能有效［8］。可是，Schuiz 等(2001) 给30 例服氟哌啶醇5mg/d 的精神分裂症病人加服瑞波西汀或安慰剂，治疗6 周发现，瑞波西汀治疗阴性症状不比安慰剂有效［9］。

2.2 奥氮平引起的体重增加 Poyurovsky 等(2007) 给59 例首发性精神分裂症住院病人先服奥氮平10mg/d，然后加服瑞波西汀4mg/d(31 例)或安慰剂(29 例)，治疗6 周发现，每组脱落9 例，瑞波西汀组比安慰剂组显著降低了体重增加(3.3±2.7 千克：4.9 ±2.5 千克) 和体重增加(定义为比原体重增加7%以上) 率(19%：46%)［10］。

3 儿童精神障碍

3.1 儿童遗尿 儿童遗尿有两种原因，一是睡得太深，小便胀满引致，二是骶髓排尿反射亢进，稍有尿液即反射性排尿。治疗方式有两种，一是增加中枢NE，激动网状上行激活系统的α1受体，使睡眠变浅排尿；二是外周抗胆碱，导致膀胱逼尿肌松弛，括约肌收缩，或者是增加外周NE，激动α1受体，收缩膀胱括约肌，减少遗尿。瑞波西汀增加NE，从中枢和外周两种途径治疗遗尿。

Neveus 等(2006) 搜集了12 例伴严重社交障碍的遗尿儿童，用警醒治疗和抗胆碱药治疗无效，睡前服瑞波西汀4～8mg，59% 的儿童不再遗尿［11］。

3.2 注意缺陷多功障碍(ADHD) 利他林通过拟DA 和NE 治疗ADHD，瑞波西汀拟NE 能，治疗ADHD 可能有效。Ratner 等(2005) 给31 例利他林难治性ADHD 儿童和青少年病人服瑞波西汀4mg/d，治疗6 周发现，ADHD 症状显著减轻［12］。

3.3 多动行为障碍 Mozes 等(2005) 给15 例多动行为障碍(5～14 岁) 服瑞波西汀4～8mg/d 治疗12 周，用缩略Conner 教师评定量表(10 项) 评价ADHD 症状，Yudofsky 攻击量表评价攻击，Plutchik 冲动量表评价冲动，儿童焦虑修订量表评价焦虑，HAMD 评价抑郁心境，结果发现，多动行为障碍症状改善［13］。

4 贪食和肥胖

4.1 神经性贪食 Passino 等(2004) 给28 例神经性贪食病人服瑞波西汀4mg/d，治疗3 个月发现，60%的病人有效(贪食行为减少50%以上)，HAMD 总分和大体功能总分显著下降［14］。

4.2 暴食性障碍和肥胖 Silvira 等(2005) 给9例暴食性障碍和肥胖病人服瑞波西汀8mg/d，治疗12 周，5 例完成研究，暴食性障碍完全缓解，每周暴食天数由疗前(4.6 ±1.8) 次减至(0.2 ±0.6) 次(P=0.0002)，体重指数由(36.5 ±4.5) kg·m-2减至(35.1 ±4.5) kg·m-2(P=0.01)，生活质量、躯体和心理健康均有改善，无严重不良事件发生［15］。

5 物质依赖

5.1 苯丙胺依赖 苯丙胺增加多巴胺(DA) 和NE 能，戒断则DA 和NE 不足，引起抑郁。瑞波西汀增加NE，改善抑郁。国外报道1 例45 岁女性，在16～41 岁期间曾滥用苯丙胺及其衍生物，戒断后5 年来表现难治性反复发作性抑郁症，用最大剂量的SSRIs 和锂治疗无缓解，改服瑞波西汀治疗，抑郁完全缓解［16］。

5.2 可卡因依赖 短期服用可卡因增加DA 和NE，长期服用则耗竭DA 和NE，引起抑郁；瑞波西汀增加NE，改善抑郁。Szerman 等(2005) 给26 例可卡因依赖病人服瑞波西汀8mg/d 治疗12 周，20例病人资料完整，其中10 例保持戒断，10 例有时消费可卡因，某些消费可卡因的病人有厌恶效应［17］。

6 其他疾病

6.1 人格解体障碍 汪春运(2007) 报道1 例23岁的人格解体障碍男性，感周围世界与自己阻隔9 年。服文拉法辛(博乐欣) 50mg 早，25mg 中，治疗6 周，好转40%；改服瑞波西汀8mg 早，4mg 下午，治疗14 周，好转60%～70%。病人说，以前看世界象隔着两层玻璃，现在象隔着一层玻璃。文拉法辛和瑞波西汀均拟NE 能，治疗人格解体障碍均有效。

6.2 发作性睡病 瑞波西汀激动脑干网状上行激活系统中的α1受体，增加警醒性，有可能改善发作性睡病。Larrosa 等(2001) 给21 例发作性睡病病人开放服瑞波西汀10mg/d，前1～9 天为逐渐增量期，治疗2 周发现，白天思睡显著改善，Epworth思睡量表平均改善48.6%，睡眠潜伏期平均增加54.7%，Ullanlinna 发作性睡病量表猝倒因子分和快波睡眠显著减少［18］。

6.3 止痛 瑞波西汀有拟NE 能，NE 能抗感觉伤害，故瑞波西汀有止痛效应。Schuler 给24 例健康志愿者交叉服瑞波西汀2mg，1 次/d 或安慰剂，治疗5 天后，清洗1 天，再用另一种治疗5 天，结果瑞波西汀的止痛效果比安慰剂好，烧灼感和痒感也比安慰剂为少［19］。

7 NE 能不良反应

7.1 中枢

7.1.1 认知功能 瑞波西汀阻断NE 回收，增加NE 能，激动网状结构上行激活系统的α1受体，增加中枢警醒性，故无镇静性，不损害认知功能。

7.1.2 焦虑 瑞波西汀增加NE 能，激动网状结构上行激活系统的α1受体，增加中枢警醒性，当过度警醒性时，引起焦虑和失眠，失眠可致无力和头晕。

7.1.3 睡眠障碍 瑞波西汀增加NE 能，延长快波睡眠潜伏期，减少快波睡眠［20］，Ferini-Strambi等(2004) 给22 例心境恶劣病人在基线(安慰剂) 、第3 夜(瑞波西汀首次服的急性期效应) 、第9 夜(瑞波西汀的中期效应) 和第122 夜(瑞波西汀的长期效应) 分别测定多导仪，结果发现，瑞波西汀在急性期增加了入睡后的醒来时间、醒来次数、慢波睡眠1、2 相百分率，降低了慢波睡眠3、4相百分率，持续治疗后这些效应消失，唯快波睡眠潜伏期延长和快波睡眠减少未消失［21］。

7.1.4 头痛 NE 激动脑血管上的α1受体，收缩血管，引起脑缺氧，导致头痛(10%)［22］。

7.2 外周

7.2.1 交感神经兴奋 瑞波西汀阻断NE 回收，增加NE 能，激动交感神经，表现为瞳孔增大、恶心(12%) 、心动过速、潮热和出汗(6.6%)，甚至诱发房性早搏和室性早搏，发生率分别为6%和13%。

治疗前几周常见有交感神经兴奋，长期服用则兴奋减轻。心率变异谱性分析发现，瑞波西汀4mg/d 在急性期(首次服用) 和中期(服用第7天) 增加交感神经张力，长期治疗(服用第120天) 则无显著改变［21］。

7.2.2 血压 从理论上讲，拟NE 能升高血压，故瑞波西汀应避免与单胺氧化酶抑制剂合用；瑞波西汀联合麦角碱衍生物也能升高血压。但不可思议的是，单用瑞波西汀时未见高血压报告，反见低血压报告［23］，故瑞波西汀联用降压药须谨慎。

7.2.3 排尿迟疑 瑞波西汀拟NE 能，激动α1A受体，收缩前列腺平滑肌，增加前列腺对尿道的压力，偶尔加重前列腺肥大引起的排尿迟疑或尿潴留，坦索罗辛(tamsulosin，又译作坦洛新、哈乐) 阻断α1A受体，松弛前列腺平滑肌，降低前列腺对尿道的压力，以治疗该排尿迟疑。Kasper 等(2002)使用哈乐0.4mg/d，治疗4 例瑞波西汀引起的排尿迟疑，预防4 例瑞波西汀引起的排尿迟疑，服用20 分钟内即见效，并维持该疗效［24］。

7.2.4 性功能 抑制勃起。瑞波西汀拟NE 能，NE 收缩阴茎海绵体中的小梁平滑肌，高于8mg/d时可抑制阴茎勃起。

促进射精。NE 激动α1受体，增加精液管和输精管蠕动，促进精子泄入尿道球部，引发射精。1 例44 岁的抑郁症男性服瑞波西汀，治疗第2 周即有阴茎勃起障碍和早泄，治疗第8 周后排便和排尿时泄精和射精，改服舍曲林50mg/d，2 周内上述不良反应消失［25］。Haberfellner(2002) 自己服瑞波西汀后报告，瑞波西汀延迟性乐高潮，大便时射精，两障碍均伴有疼痛，停药2 天内这些不良反应消失［26］。

不影响女性性乐高潮。Clayton 等(2003) 给450 例重性抑郁障碍病人随机服瑞波西汀、氟西汀和安慰剂治疗8 周，在基线、第4 和第8 周评定Rush 性问卷，结果发现，瑞波西汀对性功能的总效应与安慰剂类似，女病人能达到性乐高潮的百分率比服氟西汀的高［27］。

7.2.5 体重减轻 Lu 等(2005) 报道1 例44 岁的高加索女性，服瑞波西汀12mg/d 治疗11 个月，体重指数由21.4kg.m-2降至16.8kg.m-2。停药后体重指数恢复如常［28］。

7.2.6 中度抗胆碱能效应 瑞波西汀通过增强中枢NE 能而抑制胆碱能释放，故有中度抗毒蕈碱效应，表现为镇静、视力模糊、口干(9.2%) 和便秘。瑞波西汀还抑制尼古丁受体功能［29］，推测能促进吸烟者的烟瘾发作。

8 药物相互作用

8.1 安全的一面 瑞波西汀是细胞色素P450 3A4 弱抑制剂［30］，因其血药浓度极低，故发生药物相互作用的几率极小。Spina 等(2001) 研究了14 例精神分裂症及分裂-抑郁障碍，1 例服氯氮平250～500mg/d，7 例服利培酮4～6mg/d，病情均稳定，加服瑞波西汀8mg/d，治疗4 周发现，氯氮平、去甲氯氮平、利培酮+9-羟利培酮浓度轻微上升，分别为5%，2%和10%。提示瑞波西汀对氯氮平和利培酮血药浓度无明显影响。瑞波西汀也不影响氯羟安定、氟西汀、美沙芬和阿普唑仑的代谢效应，奎尼丁也不影响瑞波西汀的清除［31］。

8.2 不安全的一面 ①酮康唑(ketoconazole) 降低瑞波西汀清除，故同服酮康唑时，瑞波西汀需减量［31］；②瑞波西汀联合利尿剂可致低钙血症；③厂家推荐瑞波西汀最好不与氟伏沙明、抗真菌药、吡咯类抗霉菌药、大环内酯类抗生素(如红霉素)联用，与三环抗抑郁药、抗心律失常药及抗肿瘤药(如环孢菌素) 联用也应谨慎。

1 Bertani A，Perna G，Migliarese G，et al.Comparison of the treatment with paroxetine and reboxetine in panic disorder：a randomized，single-blind study［J］.Pharmacopsychiatry，2004，37(5) ：206～210.

2 Agelink MW，Ullrich H，Baumann B，et al.Effects of reboxetine，a selective norepinephrine reuptake inhibitor，on sympathetic and parasympathetic outflow to the heart：preliminary data［J］.Psychopharmacology(Berl)，2002，163(2) ：151～156.

3 Krell HV，Leuchter AF，Cook LA，et al.Evaluation of reboxetine，a noradrenergic antidepressant，for the treatment of fibromyalgia and chronic low lack pain［J］.Psychosomatics，2005，46(5) ：379～384.

4 Pacchiarotti I，Manfredi G，Kotzalidis GD，et al.A case of social phobia and avoidant personality disorder with erectile dysfunction successfully treated with venlafaxine and add-on reboxetine［J］.Eur Psychiatry，2004，19(4) ：233～234.

5 Tse WS，Band AJ.Reboxetine promotes social bonding in volunteers［J］.J Psychopharmacol，2003，17(2) ：189～195.

6 Spivak B，Strous RD，Shaked D，et al.Reboxetine versus fluvoxamine in the treatment of motor vehicle accident-related posttraumatic stress disorder：a double-blind，fixed-dosage，controlled trial［J］.J Clin Psychopharmacol，2006，26(3) ：152～156.

7 Kitaichi Y，Inoue T，Nakagawa S，et al.Effect of co-administration of lithium and reboxetine on extracellular monoamine concentration in rats［J］.Eur J Pharmacol，2004，489(3) ：187～191.

8 Raedler TJ，Jahn H，Arlt J，et al.Adjunctive use of reboxetine in schizophrenia［J］.Eur Psychiatry，2004，19(6) ：366～369.

9 Schutz G，Berk M.Reboxetine add on therapy to haloperidol in the treatment of schizophrenia：a preliminary double-blind randomized placebo-controlled study［J］.Int Clin Psychopharmacol，2001，16(5) ：275～278.

10 Poyurovsky M，Fuchs C，Pashinian A，et al.Attenuating effect of reboxetine on appetite and weight gain in olanzapine-treated schizophrenia patients：a double-blind placebo-controlled study［J］.Psychopharmacology(Berl)，2007，192(3) ：441～448.

11 Neveus T.Reboxetine in therapy-resistant enuresis：results and pathogenetic implications［J］.Scand J Urol Nephrol，2006，40(1) ：31～34.

12 Ratner S，Laor N，Bronstein Y，et al.Six-week open-label reboxetine treatment in children and adolescents with attention deficit/hyperactivity disorder［J］.J Am Acad Adolesc Psychiatry，2005，44(5) ：428～433.

13 Mozes T，Meiri G，Ben-Amity G，et al.Reboxetine as on optional treatment for hyperkinetic conduct disorder：a prospective open-label trial［J］.J Child Adolesc Psychopharmacol，2005，15(2) ：259～269.

14 Fassino S，Daga GA，Boggio S，et al.Use of reboxetine in bulimia nervosa：a pilot study［J］.J Psychopharmacol，2004，18(3) ：423～428.

15 Silveira RO，Zanatto V，Appolinario JC，et al.An open trial of reboxetine in obese patients with binge eating disorder［J］.Eat Weight Disord，2005，10(4) ：93～96.

16 Molina JD，de Pablo S，Lopez-Munoz F，eta al.Monotherapy with reboxetine in amphetamine with drawal syndrome［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2006，30(7) ：1353～1355.

17 Szerman N，Peris L，Mesias B，et al.Reboxetine for the treatment of patients with cocaine dependence disorder［J］.Hum Psychopharmacol，2005，20(3) ：189～192.

18 Larrosa O，de la Llave Y，Bario B，et al.Stimulant and anticataplectic effects of reboxetine in patients with narcolepsy：a pilot study［J］.Sleep，2001，24(3) ：282～285.

19 Schuler P，Seibel K，Chevts V，et al.Analgesic effect of the selective noradrenaline reuptake inhibitor reboxetine［J］.Nervenarzt，2002，73(2) ：149～154.

20 Kocsis B，Li S，Hajos M.Behavior-dependent modulation of hippocampal EEG activity by the selective norepinephrine reuptake inhibitor reboxetine in rats［J］.Hippocampus，2007，17(8) ：627～633.

21 Ferini-Strambi L，Manconi M，Castronovo V，et al.Effects of reboxetine on sleep and nocturnal cardiac autonomic activity in patients with dysthymia［J］.J Psychopharmacol，2004，18(3) ：417～422.

22 Aguglia E.Reboxetine in the maintenance therapy of depressive disorder in the elderly：a long-term open study［J］.Int J Geriatr Psychiatry，2000，15(9) ：784～793.

23 Agelink MW，Ullrich HG，Baumann B，et al.Effects of reboxetine，a selective norepinephrine reuptake inhibitor on sympathetic and parasympathetic outflow to the heart：preliminary data［J］.Psychopharmacology(Berl)，2002，163(2) ：151～156.

24 Kasper S，Wolf R.Successful treatment of reboxetine-induced urinary hesitancy with tamsulosin［J］.Eur Neuropsychopharmacol，2002，12(2) ：119～122.

25 Sivrioglu EY，Topaloglu VC，Sarandol A，et al.Reboxetine induced erectile dysfunction and spontaneous ejaculation during defecation and micturition［J］.Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry，2007，30(2) ：548～550.

26 Haberfellner EM.Sexual dysfunction cause by reboxetine［J］.Pharmacopsychiatry，2002，35(3) ：77～78.

27 Clayton AH，Zajecka J，Ferguson JM，et al.Lack of sexual dysfunction with the selective noradrenaline reuptake inhibitor reboxetine during treatment for major depressive disorder［J］.Int Clin Psychopharmacol，2003，18(3) ：151～156.

28 Lu TY，Kupa A，Easter brook G，et al.Profound weight loss associated with reboxetine use in a 44-year-old woman［J］.Br J Clin Pharmacol，2005，60(2) ：218～220.

29 Miller DK，Wong EH，Chesnut MD，et al.Reboxetine：Functional inhibition of monoamine transporters and nicotine acetylcholine receptors［J］.J Pharmacol Exp Ther，2002，302(2) ：687～695.

30 Kuhn UD，Kirsch M，Merkel U，et al.Reboxetine and cytochrome P450-comparison with paroxetine treatment in humans［J］.Int J Clin Pharmacol Ther，2007，45(1) ：36～46.

31 Fleishaker JC.Clinical pharmacokinetic of reboxetine，a selective norepinephrine reuptake inhibitor for the treatment of patients with with depression［J］.Clin Pharmacokinet，2000，39(6) ：413～427.