瑞波西汀抗抑郁的药理作用及临床应用

1 瑞波西汀简介

瑞波西汀(reboxetine)为选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂（NARI）类新型抗抑郁药[1][2]，主要用于治疗抑郁症。常用其甲磺酸盐，化学名为(R*，R*)-(±)，2-［2-（乙氧基苯氧基）苯甲基］吗啉甲烷磺酸盐。甲磺酸瑞波西汀片剂于1997年首先在英国上市，是第一个完全意义上的选择性去甲肾上腺素再摄取抑制剂。甲磺酸瑞波西汀能够有效治疗抑郁，对重性抑郁和难治性抑郁具有良好疗效，长期用药能有效控制抑郁症的复发[2]，是一种安全有效、值得推广的新型抗抑郁药物[3]。瑞波西汀在焦虑障碍的治疗中也有较好的疗效[4]。

2 药理作用

2.1 药效学

2.1.1 生化致抑郁机制 研究认为，抑郁症的发病原因主要是体内中枢的去甲肾上腺素（NE）、5-羟色胺（5-HT）和多巴胺（DA）这些特定的神经递质含量过低及其受体功能下降[5]。研究表明，脑内单胺类神经递质的功能比较复杂，其中5-HT似乎在控制感觉反应方面起到基本作用；NE主要与失眠、注意力不集中有关；DA则更多控制运行和认知功能，这些神经递质又有复杂的相互作用，NE、5-HT、DA共同影响人体的焦虑、紧张等心理行为。

2.1.2 抗抑郁机制 瑞波西汀是第一个完全意义上的选择性NE再摄取抑制剂（NARI），通过抑制神经元突触前膜NE再摄取来增强中枢神经系统NE功能而发挥抗抑郁作用，对5-HT没有影响或影响较小。药理和生理试验表明，该药有较弱的抗胆碱活性，对大脑中的其他受体几乎没有亲和力；无镇静作用，不影响认知功能；与酒精无相互作用，可增加快速眼球运动睡眠潜伏期。NE再摄取抑制与5-HT再摄取抑制的比率由大到小依次为瑞波西汀、丙咪嗪、文拉法辛、氟西汀、舍曲林、帕罗西汀、西酞普兰。长期服用瑞波西汀可激动背部缝际核群5-HT神经元上的α1受体，促进5-HT释放，也抗焦虑性抑郁[8][9]。

2.2 药动学

2.2.1 药代动力学 瑞波西汀口服后迅速吸收，2h达峰浓度，进食后服用峰浓度延迟2～3h，生物利用度95%。瑞波西汀与α1酸性糖蛋白结合率大于97%，老人因肺炎等疾病导致血浆α1酸性糖蛋白浓度升高，血液瑞波西汀结合浓度升高，游离浓度下降，故组织中瑞波西汀浓度降低，药效低，肾清除率低。瑞波西汀主要通过CYP3A4代谢，经肾脏清除的小于10%，故肝、肾功能障碍者增加瑞波西汀血浆浓度，宜减半使用。成人瑞波西汀半衰期为12h，半衰期随年龄增长而增加，老人半衰期为15～24h，进食后服用可因吸收减慢而延长半衰期。年轻人服用瑞波西汀后有75%经尿清除，老人尚有其他途径清除。

国外Fleishaker[8]综述中归纳了健康受试者单次口服瑞波西汀4 mg的人体药动学参数，Cmax，Tmax，AUC0～∞，t1/2和CL/F 的范围分别为：109±34～127±27 ng·ml-1，1.4±1.0～2.4±1.8h，1765±477～2197±811 ng·h·ml-1，12.3±2.1～15.1±2.4h，1.99±0.69～2.48±0.96L·h-1。国内李文标等[9]研究14 名中国汉族健康男性受试者单次口服瑞波西汀4 mg 的主要药动学参数如下：Cmax=116.91±25.08ng·ml-1，Tmax=1.57±0.62h，AUC0～∞=2145.37±1087.65ng·h·ml-1，t1/2=12.91±3.32h，CL/F=2.12±0.85L·h-1，与国外文献报道值相当。Hendershot等[10]进行了亚洲人、黑人和高加索人各12例男性健康志愿者，单次口服瑞波西汀4mg后药动学的比较研究，认为亚洲人和高加索人在Cmax，Tmax，t1/2和AUC等方面没有显著差异。

2.2.2 药物相互作用 瑞波西汀是细胞色素P4502D6和3A4抑制剂，因其血药浓度极低，故发生药物相互作用的可能性很小。尽管如此，厂家仍推荐最好不与氟伏沙明、抗真菌药、吡咯类抗霉菌药、大环内酯类抗生素如红霉素联用，与三环抗抑郁药、抗心律失常药、抗肿瘤药如环孢菌素联用时应小心。瑞波西汀联用利尿剂可致低钙血症。

2.2.3 用法 成人瑞波西汀半衰期约为12h，故推荐用法为4mg，po，bid(早、晚)，2～3周逐渐起效，如仅部分有效，3～4周后增至10mg·d-1，但不超过12mg·d-1。如为肝、肾功能障碍或老人，则剂量减半。

3 临床应用

3.1 功能性抑郁

3.1.1 难治性抑郁症 FAVA等给128例成年重度抑郁障碍患者服氟西汀治疗6～12周以上，其中服40mg·d-1以上至少3周，无效，不清洗就换成瑞波西汀4mg，每天2次，有可能增至10mg·d-1，共治疗8周，治疗1周时17项汉密尔顿抑郁量表（HAMD）总分显著改善（P＜0.01），这种改善持续到第8周，提示氟西汀足量无效的抑郁症患者换成瑞波西汀可能有效。蔡经宇对42例难治性抑郁症患者给予瑞波西汀治疗，平均每日剂量（10.00±2.65）mg，疗程6周。应用HAMD评定药物的疗效。结果表明瑞波西汀的有效率为73.8%，瑞波西汀的有效剂量范围分别为每日8～12mg。瑞波西汀治疗难治性抑郁症起效较快。

3.1.2 非典型抑郁症 非典型抑郁症有多吃多睡、呆滞瘫软的特征，瑞波西汀增加NE能，抑制食欲，治疗多吃；增加唤醒，治疗多睡和呆滞瘫软，故瑞波西汀理论上治疗非典型抑郁症可能有效[7]。对43例非典型抑郁症随机分配，服氟西汀或瑞波西汀，治疗8周发现，两药有效率相似，但瑞波西汀组脱落率较高。

3.1.3 伴焦虑性抑郁 STAHL等[4]综合了9项试验，发现瑞波西汀组比安慰药组的HAMD激越、焦虑和失眠因子改善率明显为高，而激越或焦虑不良反应率与安慰药组相似，惟治疗第1周时失眠率比安慰药明显为高(P＜0.05)，但后来很少有失眠。李华芳等[6]研究结果显示治疗6周时，瑞波西汀能对抑郁伴随焦虑症状有很好的疗效，瑞波西汀对焦虑症状的疗效并非因为抑郁症状的缓解而改善，有研究提示焦虑症状可能与NE功能缺陷有关。

3.1.4 伴躯体疼痛的抑郁症 NE能抑制脊髓的疼痛信号传入，抑郁症的NE能不足，疼痛信号传入增多，表现为躯体疼痛，瑞波西汀增加NE能，既治疗抑郁又治疗躯体疼痛[7]。KRELL等综述了瑞波西汀治疗伴躯体疼痛抑郁症的疗效，发现疼痛先缓解，抑郁后缓解，提示瑞波西汀治疗抑郁症的躯体疼痛有效。

3.1.5 季节性情感障碍 季节性情感障碍是以每年秋冬抑郁、春夏心境正常或轻度躁狂为特征。给16例季节性情感障碍患者在冬季监督服瑞波西汀6周，11例抑郁症状完全缓解[7]。

3.1.6 老年抑郁症 李小莲等以及刘美兰等分别进行了临床试验，结果表明瑞波西汀适合于老年抑郁症患者的治疗，服用方便、安全，可首选使用。史相国等研究结果显示甲磺酸瑞波西汀对于首发老年抑郁症患者疗效较好，不良反应较少，文中还提到瑞波西汀在老年患者中有独到的优势：本品不损害大脑信息处理功能，对认知反应测验的作用微弱，对患者的精神运动速度和协调能力影响较小，较少引起精神运动和认知功能损害。在改善某些社会功能方面优于其他抗抑郁药物，包括对他人的动力（如参与社交、兴趣爱好和社会依从）和负性自我感觉（如拒绝敏感、空虚和环境控制）。

3.1.7 女性抑郁症 一项双盲临床试验将抑郁症患者分为4组：女性西酞普兰组（25例）、女性瑞波西汀组（23例）、男性西酞普兰组（19例）、男性瑞波西汀组（19例），治疗8周发现，女性的瑞波西汀组比西酞普兰组的有效率显著降低，而男性两组则差异无显著性，提示绝经前妇女服瑞波西汀的效果不如西酞普兰。

3.2 器质性抑郁

3.2.1 伴帕金森病的重度抑郁 患者服瑞波西汀治疗4个月，HAMD总分由17±2.7分降至5.9±2.4分（P＜0.01），帕金森病评定量表分由(18.0±2.4)分增至（18.0±2.6）分（P＞0.05），无显著增加，提示伴帕金森病的重度抑郁发作患者，瑞波西汀是首选治疗药物。

3.2.2 卒中后阻滞性抑郁 一项双盲、安慰药对照研究给卒中后阻滞性抑郁患者服瑞波西汀4 mg，bid，治疗16周。

3.2.3 伴乳腺癌的重性抑郁 伴乳腺癌的重性抑郁患者服瑞波西汀，治疗8周后发现，17项HAMD总分、癌症心理适应量表的绝望和焦虑占分显著改善[7]。

3.2.4 伴人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的重度抑郁 给20例伴HIV感染的重度抑郁患者服瑞波西汀治疗12周，75%的患者完成试验，Montgomery-Asberg抑郁量表总分均下降≥50%，提示瑞波西汀治疗伴HIV感染的重性抑郁有效[7]。

3.3 治疗精神分裂症阴性症状 瑞波西汀可选择性地促进大脑前额叶皮层DA的浓度增加，同时选择性抑制去甲肾上腺素重吸收，而增加脑内NE浓度；氯氮平也可增加前额叶DA的释放，同时阻断NE神经元突触前膜上的α2受体，NE脱抑制释放，使中枢NE浓度增加，因此两药合用能对精神分裂症阴性症状的治疗起到协同作用。李喜泼等进行了瑞波西汀合并氯氮平治疗精神分裂症阴性症状的随机双盲对照研究，研究显示瑞波西汀联合氯氮平治疗精神分裂症阴性症状是安全有效的，但存在样本量偏小的问题。

3.4 治疗疼痛 WO2006/000903公开了（S，S）-或外消旋瑞波西汀治疗神经性疼痛、伤害性疼痛、癌症疼痛、背痛、炎性疼痛、脊骨骼紊乱、内脏痛如心脏和血管疼痛、由胃肠功能紊乱引起的疼痛、用力过度/扭伤引起的疼痛，手术后疼痛、创伤后疼痛、烧伤、肾绞痛、急性疼痛、中枢神经系统创伤、头疼以及口颌面痛。

3.5 治疗热潮红 WO2004/016272公开了瑞波西汀可通过减少发作的次数和／或严重程度而用于治疗或预防热潮红。瑞波西汀所治疗的热潮红可由多种原因引起，可用于治疗或预防作为绝经后期的症状出现的热潮红，而且如果热潮红有其他起因，瑞波西汀也是有效的。特别是各种医学治疗可使女性和男性患者的分泌系统失调，从而导致热潮红发作。根据患者而定，口服瑞波西汀1～20mg，每天两次进行给药，还可以每名患者每天2、4、6、8、10或12mg的剂量或其部分进行给药，可有效治疗热潮红，其特别可用于治疗正在形成或已经患有癌症从而不应当接受激素替代治疗的患者。

4 与其他药物联合应用

4.1 SSRIs 对40例重度抑郁症患者随机分组治疗10周，联合组第1周服用瑞波西汀2mg，bid，联合舍曲林50mg，bid，第2周改为瑞波西汀4mg，bid，联合舍曲林50mg，qd；文拉法辛缓释剂组第1周服用75 mg·d-1，第2周增至150mg·d-1，结果发现两组抗抑郁效应类似。SSRIs增加5-HT能，瑞波西汀增加NE能，两药合起来作用相当于文拉法辛，因此当抑郁症患者服SSRIs无效时，可加用瑞波西汀[7]。对141例既往SSRIs治疗6周部分有效或无效的重度抑郁障碍患者加服瑞波西汀，治疗12周时有效率50%，缓解率35%[9]。

4.2 文拉法辛 文拉法辛联合瑞波西汀可双重强化NE能，单纯强化5-HT能，治疗阻滞性抑郁效果好[7]。给既往单用SSRIs、文拉法辛和米氮平治疗无效或部分有效的61例抑郁症患者加服瑞波西汀，治疗6周发现，有效率达54%，缓解率为46%，无严重不良反应[9]。

4.3 米氮平 瑞波西汀阻断NE回收，增加突触间隙NE浓度；米氮平为同源性α2受体颉颃剂，引起NE脱抑制性释放，双重增加NE能；米氮平又为异源性α2受体颉颃剂，引起5-HT脱抑制性释放，单纯增加5-HT能，两药联合治疗阻滞性抑郁效果好[7]。给既往服米氮平治疗6周无效或仅部分有效的14例重度抑郁障碍患者加服瑞波西汀，治疗12周发现，有效率达36%，缓解率为29%[9]。

4.4 多巴胺激动药 用瑞波西汀联合多巴胺（DA）激动药，既增加NE又增加DA，治疗激越性抑郁或阻滞性抑郁有明显疗效。多巴胺激动药包括安非他酮、利他林、普拉克索和右旋苯丙胺[7]。

5.5 氯氮平 李喜泼等用瑞波西汀合并氯氮平治疗精神分裂症第4、8、12 周末，PANSS总分、阴性因子评分和一般精神病理评分均低于治疗前，情感交流障碍、情感迟钝、情感退缩、被动社交退缩等评分亦低于治疗前，且两者疗效均优于对照组，提示瑞波西汀合并氯氮平对精神分裂症的阴性症状有较好的疗效。瑞波西汀增加NE能，而NE能可引起癫痫发作，且氯氮平亦有引起癫痫发作的报道，因此两药合用时尤其氯氮平日剂量较高时应引起注意，积极预防癫痫的发生。

5 不良反应

瑞波西汀能阻断NE回收，增加NE能。瑞波西汀增加中枢警醒性，不损害认知功能，不损害驾驶和操作机器能力。国内报道的常见不良反应为口干、恶心呕吐、便秘、头昏、食欲减退或厌食、失眠、出汗，均为轻、中度；对血液系统，肝、肾功能，心血管系统，生命体征等均无明显影响。与国外报道的常见不良反应基本一致。