食药用菌保健金字塔模型对增进人类福祉的作用(三)

张树庭 Solomon P.Wasser

(1.国际蕈菌生物技术服务中心,香港中文大学生物系,香港。2.国际生物多样性与真菌生物技术中心,海法大学自然科学院进化研究所进化与环境生物学系,以色列,海法;乌克兰国家科学院国家科学院霍洛德内植物研究所,乌克兰,基辅)

6 蕈菌作为膳食补充剂

大多数蕈菌制成的产品一般不作为真正意义上的药品或者中药,而是当作一种特殊种类的产品,并具有各种各样的名称：膳食补充剂、补品、功能性食品、营养药、滋补药、植物营养素、真菌化学制剂、生化预防剂、设计师食品等[14,40,41]。

这些术语在不同的国家,因产品的管理标准不同,其涵义不尽相同。美国1994年 《健康与教育法令》(DSHEA,Dietary Supplements Health and Education Act)中出现 “功能性食品”一词[42],但没有得到法律承认,也不为消费者所普遍接受,而只是作为营养学上的一项定义。“营养药”和 “滋补药”这两个名称也局限于营养学和自然科学学科内,并未在法律和相关标准中得以体现。按照美国食品和药物管理局(FDA,Food and Drug Administration)特殊营养品办公室规定,“药膳”一词在某些情况下,是专指进入肠内消化的食品和患儿食品[43,44]。

膳食补充品是指从食物、植物和蕈菌 (真菌)中提取、没有经过更进一步改质的产品,这些产品因具有某些促进人体健康的功能而有别于普通食物[45]。膳食补充品中包含以下一项或多项的膳食特点：①含有维生素、矿物质、氨基酸、草本或其他植物性成分;②是一种可食用的物质,用来补充总膳食摄入量,通常以胶囊、粉剂、软胶囊或胶帽的形式摄入,而非作为传统的日常饮食食材 (《健康与教育法令》,国际公法103-417,1994)。补品很容易进入人们的日常生活,是唤醒消费者营养滋补意识和促进形成健康生活方式的第一步。食药用菌膳食补充品金字塔模型目前已经发展成熟,就像食物金字塔模型,有其自身的规则。

与此同时,人们对各种生理疾病的传统疗法的兴趣,及对具有众多生物活性的食用菌产品的认识提高,催生了区别于营养保健品、功能性食品和药品的 “蕈菌营养药”[14,25,32,36]。蕈菌营养药是干制或提取自蕈菌菌丝体、子实体或培养液的精制或部分精制成胶囊或片剂等形式,具有潜在治疗作用的一类膳食补充品。经常服用可以增强人体免疫力,提高对疾病的抵抗力,并在某些情况下,促进病患康复。因此,作为免疫增强剂,蕈菌制剂能增强宿主的生物反应[46～50],被称为生物反应调节剂 (BRMs)。

“营养药”一词比生物反应调节剂更广泛、更好地体现了这类物质的特性。在此背景下,“生物反应调节剂”这一术语的另一缺点是,不能体现蕈菌制剂具有许多特殊的生理效应,如降低血液中的胆固醇或保肝护肝活性[25,36,37,40,41,46,50,51]。目前市场上有几种类型的食药用菌产品：①人工栽培的子实体粉末,子实体热水或酒精提取物,或提取浓缩物与子实体粉末的混合物;②干燥并粉碎由蕈菌菌丝体、培养基质和来自半固体培养基 (多为谷物)的蕈菌原基组成的混合物;③发酵罐中液体深层培养的菌丝或其提取物;④干燥并粉碎野生蕈菌子实体制成胶囊或片剂。

毫无疑问,以药用蕈菌为基础生产的产品可以作为优良的膳食补充品 (DSs)。蕈菌膳食补充品的种类繁多,但目前大多数蕈菌供应商和经销商在产品的材料来源、制作方式及成分方面提供很少的或各不相同的信息,蕈菌膳食补充品领域距离规范化和标准化还很远[50]。这一领域所面临的困难还在于,蕈菌补充品所属的膳食补充品本身缺乏国际监管标准,没有相关标准保证产品的质量和安全,迫切需要生产商提高并控制产品质量,以增强并维持消费者的信心[25,32,37,40,41]。一些国家的有效监管是基于3类系统,即食品、药品和膳食补充品 (或其他名称);而另一些国家,将膳食补充品 (或其他名称)列入基于更宽泛的2类系统中加以监管,要么是食物,要么是药物。

最近,开发药用菌产品作为膳食补充品或功能性食品越来越受欢迎。随着膳食补充品和药用菌产品的确立,随之而来的是其安全性、标准化、规章、功效及作用机制等重要问题。

6.1 源自药用菌的膳食补充品的安全性与多样性

产品安全是任何规章管理措施的核心。产品可能具有明显的或者潜在的有益效应,或者利用赋予的健康概念所产生的安慰效应。但不管如何,产品的安全一定要尽可能彻底地进行验证。

药物能影响身体功能,如免疫反应、血压、利尿等,或称为药物效用学治疗剂,是评估膳食补充品的一种方法。药效学研究在一定时间内的一种干预对生物产生的效应范围。具有治疗活性即意味着在足够高剂量时缺乏安全性,这也意味着蕈菌制剂像其他任何药物制剂一样,不会仅有药效而没有毒性。完全安全的制剂是没有任何活性的[25,32,50～52]。

由于使用历史悠久,人们普遍认为很多植物和蕈菌是安全的,例如灵芝,2000年前的中国古典医学《神农本草经》(东汉时期中药著作)中即有描述[53]。

然而,安全对药理学家而言是一个相对的概念,与公众所认为的 “绝对的安全”的概念非常不同。在这里,我们列出为什么不能仅仅因为人类使用蕈菌的传统文化已延续了很多个世纪,便理所当然地认为所有蕈菌膳食补充品是安全的理由。

从历史角度考虑,传统意义上的 “安全”与现代的 “安全”是很不同的。首先,当今发达社会的死亡率模式与古代已有很大不同。死亡 (在某一年龄死亡的可能性)在社会中是动态变化的。日本现在的平均寿命高于80岁,但在中世纪的中国,这一数字要减少20年。这两个数字不能反映最长寿命,仅反映死亡的平均年龄。其次,古代的药物使用者缺乏有效的方法对具有长期或慢性毒性的药物进行评估。然而,可引为鉴戒的是,应用多个世纪的药用植物,已证明具有慢性毒性。其中一个例子是具有毒副作用的卷边桩菇Paxillus involutus(Batsch.：Fr.)Fr.,其在欧洲曾被广泛使用,目前一些地区仍在食用。卷边桩菇综合症只在1971年有描述[54],事实上,这是一种自身免疫性溶血性贫血。病人如果长期 (有时数年)食用卷边桩菇,有时可能会在食用后短时间 (一两个小时)内发生卷边桩菇综合征。在一种未知结构的抗原刺激下发生严重的免疫反应,造成如腹泻、黄疸、少尿、无尿、血红蛋白尿、肾痛等症状[50,54,55]。

现在很多传统蕈菌产品的市场销售方式明显不同于过去。当今,蕈菌作为食材被大量、经常食用,或以提取浓缩物的形式,与合成药物同时服用。在中国古代,不能像现代这样从香菇中提取更具活性的纯多糖作为膳食补充品。值得一提的是,提取31 g香菇多糖需要200 kg的鲜香菇[56]。这使得与传统 “安全”的蕈菌相比,其不良影响的可能性增大。

此外,传统上,很多蕈菌或蕈菌制剂是在特定条件下作为治疗药物而服用,而现在往往作为预防性制剂在市场上销售。在许多情况下,膳食补充品的理念,是确保在没有任何指定条件下服用也不会影响人体健康。

最后,依赖于传统使用方法的安全指示也隐藏危险,换句话说,我们能从古代得到的信息很少。Huxtable[52]最近进行的历史资料分析显示,在许多情况下,历史资料所提供的信息相互矛盾或含糊不清,如可能在同一页中出现具有急性毒性的信息与使用建议,植物的鉴定名称有时也可疑。中医资料数千年来广泛相互传抄,描述的症状往往笼统模糊 (如脉象或肝病)[50]。

除个别营养素存在直接毒性问题外,膳食补充品还可能存在会导致营养失衡或与其他药物产生不良反应等问题。很多问题与使用高剂量的单一营养素相关,其发生的作用可能是导致另一种营养素相对缺乏。已有很多比蕈菌衍生产品更常见的膳食补充品的研究实例,如高含量的钙抑制铁的吸收[57];叶酸可掩饰维生素B12缺乏症的血象,如果不及时治疗,可能会导致不可逆的神经损害,叶酸还会与抗惊厥药物产生不利的相互作用[58];补充大量的锌,会降低铜的吸收水平,削弱免疫反应,降低高密度脂蛋白胆固醇水平。

因为在蕈菌制剂的安全性方面,我们缺乏很多严格的科学实验数据,而只能在现有的科学知识基础进行推测。使用蕈菌膳食补充品 (非草药制剂)在安全方面的明显优势如下：①绝大多数用于生产膳食补充品的蕈菌为商业化种植 (而不是在野外收集),确保了品种的正确无误和纯正。在许多情况下,这也意味着遗传一致性。②蕈菌很容易无性繁殖,因此保持了后代的纯正性。其菌丝体可以保存很长一段时间,并且在经相当长的时间后,可以检查遗传和生物化学的一致性。③其主要优点是很多蕈菌能采用液体深层发酵方式培养菌丝体[50,59]。

张树庭[48]曾建议采用5个 “G”指导方针,以提高蕈菌产品质量。虽然原文最初是针对蕈菌子实体,但其仍然适用于其他形式培养 (如液体培养)的蕈菌产品：

(1)GLP(良好实验室规范)。必须使用经验证的蕈菌菌种;必须明确记载其来源和特性,在无污染和无退化情况下正确保藏。

(2)GAP(良好农业规范)。生长条件必须清楚明确,培养基不含重金属,配方保持一致、稳定,生产环境包括空气应未受污染并具备良好的卫生条件。产品应在成熟度最佳时收获,并确保没有病害。

(3)GMP(良好生产规范)。过程参数必须加以记录并保存。应持续监控提取的温度、持续时间和使用溶剂的百分比。

(4)GPP(良好的生产实践)。必须进行以下测试：对产品作有机成分和重金属含量的化学分析;对微生物的种类及数量进行分析,确定产品是否在安全范围内;确保产品成分标准化。

(5)GCP(良好临床试验)。必须安排医疗从业人员进行高质量的双盲临床试验 (指研究对象和研究者都不了解试验分组情况,由研究设计者安排和控制全部试验),以确保标准化,并确定有效治疗特定的健康问题的产品配方及其适当剂量。

第五个 “G”对膳食补充品开发者来说是有些问题的。一旦临床试验证实产品对人体具有生物活性,该产品即属于未经批准的活性药物。在产品获得核准之前,由于其含有的未经批准的药物成分,在市场上是禁止销售的。药品审批的费用极其昂贵,并需持续数年,因此当产品被批准时,制造商可能已失去他们的商机。这个问题需要大型制药公司进行临床试验,而这些公司不能从事传统膳食补充品的研究。膳食补充品开发者不希望把一个健康类产品转到医药类的另一个原因是,一些卫生机构如美国食品和药品管理局,除明确定义的具有专利的分子化合物外,不批准提取自菌丝体或子实体的分子混合物。一方面,大多数的膳食补充品营销者会很乐意销售没有印刷健康声明的蕈菌产品,他们将在互联网上或通过口口相传在国外市场宣传产品;另一方面,也许会出现一个,甚至几个比目前作为食物的食用菌产业具有更大经济价值的全新产业。

2004年,美国食品和药品管理局公布名为 《植物药物产品》[60]的行业指导原则。该指导原则说明一种植物药何时可被列为非处方药物销售,美国食品和药品管理局法规何时要求进行新药申请批准销售。此外,该指导原则提供了关于提交植物药产品 《研发新药申请 (INDs)》的官方指南,包括目前在美国作为食品合法销售的传统食品和膳食补充品。植物产品的标签须注明含有植物作为配料。植物产品可以作为食品 (包括膳食补充品)或药物 (包括生物药剂)。这里的 “植物”包括植物性材料、藻类和大型真菌,不包括发酵产品 (如蕈菌液体深层发酵提取物)。另外,植物药的成分不包括高度纯化的或化学修饰的植物衍生物。据作者所知,还没有一种蕈菌植物药在美国进行临床试验。

6.2 作为药用菌的膳食补充品尚遗留的问题

遗憾的是,药用蕈菌的膳食补充品领域的标准仍然处于初级阶段,包括对膳食补充品生物活性功效的认识不足等。我们还没有生产和测试药用菌产品的国际公认的标准和规程。只有有了合适的标准和规程才能保证产品质量,在药用菌产品缺乏质量一致性的情况下,商业化药用菌制剂的成分和有效性就会存在很大的差异。而目前仍然不清楚药用菌生物活性功效是由于单个成分引起的还是多成分综合作用导致的。目前没有充分数据证明,子实体、菌丝体和提取物哪种成分更有效?是简单的子实体、菌丝体干燥粉,还是热水、酒精或水醇提取物有效?粗提物和精提取物 (分离组分)哪种更有效、安全性更高 (如一些公司正在销售灰树花D组分和灵芝GLPS组分)?药用菌提取的低分子量化合物的作用目前仍不清楚[14,25,32,50]。

是将2～10个不同品种的组分或提取物混合于单一药片有效,还是单一品种分别制片有效?怎样才能评估集多个蕈菌品种于一体的产品的有效性 (“猎枪”方法)?鉴于蕈菌产品可能是细胞因子刺激剂,因小孩的免疫系统发育尚不成熟,从什么年龄开始可以食用?对于孕妇和哺乳期妇女而言什么剂量是安全有效的?如果没有足够具体的药用菌膳食补充品的推荐食用标准 (包括精确的剂量和用法),则需进行极其严格的调查。一些研究表明,太高剂量会导致免疫胁迫,太低的剂量则不能引起免疫反应。进一步说,食药用菌膳食补充品的主要问题是其广泛的变化性,缺少生产标准及关系产品质量安全的必要检测规程。目前很多商业化的蕈菌产品还没有标示活性成分[14,25,32,50]。

掺假的药用菌产品非常普遍,如不同的灵芝种冒充灵芝 (Ganoderma lucidum),韧革菌冒充栓菌,不同的虫草种冒充冬虫夏草 (Cordyceps sinensis)。β-葡聚糖市场这一情况也很严重,市场上90%～95%的β-葡聚糖被认为是冒牌和掺假。假冒伪劣产品会导致许多负面影响,如导致肾病、急性肝炎、昏迷和发烧等。传统中药也有关于假冒伪劣产品导致神经系统、心血管和胃肠道等问题的报道[61,62]。

我们仍然无法解决一些知名的药用菌产品的安全问题。例如,有一些来自日本医院的报道称,服用药用菌姬松茸 (巴氏蘑菇)产品会导致肝功能障碍[63]。基于一项对灰树花多糖提取物在乳腺癌患者的Ⅰ/Ⅱ期临床研究显示,灰树花的功效比推测的更为复杂,既能增强又能抑制免疫功能[64]。

食用新鲜蕈菌的作用是什么?食用新鲜蕈菌能增加如人体血清中的抗-β-葡聚糖抗体等的含量。日本的Ohno研究团队认为其能更好地防御病原真菌[65]。

目前仍然缺乏关于服用药用菌膳食补充品及其相互作用,以及与其他药物的相互作用的信息[14]。