丛集性头痛的研究进展*

罗 静，吴剑涓

(天津市环湖医院药剂科，天津 300060)

丛集性头痛(cluster headache，CH)是原发性神经血管性头痛之一，多表现为一侧眼眶区、额颞部、球后区的剧烈锐痛，有时还伴有同侧结膜充血、流泪、鼻塞、流涕等自主神经症状，如不治疗可持续15 min～3 h［1］，发作频率1 次/2 d ～8 次/d［2］，好发于 20 ～50 岁的青壮年男性，男女比例 2.5 ～7.1∶1［3］。该病虽然十分罕见，但发作期间患者的痛苦甚至比分娩、骨折或肾结石的痛苦更甚［4］，因此受到临床医生的重视。现将本病的研究近况综述如下。

1 病因与病理分析

CH的病理生理机制尚不清楚［3］。以前多认为本病为神经—血管功能障碍，为偏头痛的亚型。但是CH发作的周期性尤如闹钟样规律以及好发于男性的特点，单用血管功能障碍难以解释［5］。现在普遍认为该病发生机制可能与下丘脑的生理节率改变和神经内分泌紊乱有关，尤其是5-HT的代谢异常与CH的发生有着密切关系。最近的正电子发射计算机断层显像(PET)研究发现，发作时疼痛侧的丘脑下部活性化。此部位与周期性的发病相关［6-8］。有学者用三维形态测定法，发现CH患者与健康人的下丘脑下后部灰质密度存在显著结构差异。这些发现都提示CH的发病与下丘脑关系密切，为探讨其病理生理机制提供了重要线索［2］。

1988 年Raskin首先提出CH发病机制的生物钟学说。许多研究表明CH的周期性发作与周期性内分泌功能变化的关系密切。CH的丛集期为周期性定时性疼痛发作，从对患者激素分泌节律的研究，发现其中枢性起步机制起一定的作用。综合目前比较普遍的学说——三叉神经血管系统学说，认为三叉神经系统是CH疼痛的传导经路，三叉神经逆向刺激可诱发P物质、降钙素基因相关肽(GRP)和血管活性肠多肽(VIP)的释放［9］，引起血管扩张、血管周围区域肥大细胞和血小板改变以及蛋白外渗产生神经源性炎症，导致CH发作。CH的发作由中枢性(丘脑下部前端的部分细胞群)起步，可能通过神经内分泌系统使某些神经递质如5-HT的分泌发生变化，引起三叉神经支配血管的改变，进而刺激三叉神经末梢感受器，导致CH的丛集发作。除此之外，目前认为还可能与外伤、手术麻醉［10］、感染及蝶腭神经或岩大浅神经病变等因素有关。由于本病多发于青年男性，故又有人提出睾酮学说，部分患者应用外源性睾酮疗效较好。

2 临床特征、诊断标准及分类

2.1 临床特征 本病的发病率低，部分流行病学调查显示，CH患病率为0.05% ～0.1%，男女比例为2.5 ～7.1∶1［3］。郭述苏等［11］于 1986 年对我国 26 个省、自治区进行 CH流行病学调查，显示患病率6.8/100 000，男女比为 6.2∶1。患者多为男性，发病年龄在20～50岁之间，近年来有报道，男女患病比例有进一步缩小的趋势。CH典型症状为开始时病痛在一侧眶周或眼球后，在数分钟内迅速发展为眼睛四周剧烈疼痛。时常扩散到颞部或上颌部，也可扩展到顶枕或颈部，疼痛时可伴有眼睛流泪、结膜充血、鼻塞流涕等副交感神经亢进症状和Horner综合征(瞳孔缩小、眼睑下垂)等自律神经症状，另外，还有颜面潮红，缓脉。只有1%～2%的CH患者没有自主神经症状［1］。一般疼痛在10～15 min达到高峰，每次发作持续15 min ～3 h［3，12］。发作多在刚入睡时，而无先兆性，患者多数坐立不安或前俯后仰地摇动，部分患者用拳击打头部以缓解疼痛。较多患者的头痛在固定时间内出现，会自行缓解。发作连续，持续2周～3个月(称为丛集期)，许多患者的丛集期在每年的同一季节发生，间歇期数月到数年，其间症状完全缓解［2，4］。

2.2 诊断标准 CH的诊断主要根据临床表现。目前尚无一种仪器及化验室检查可作为诊断CH的依据。国际头痛学会(IHS)于1988年制定《国际头痛分类及诊断标准》，2004年在原有诊断标准基础上进行了慎重而细微的修订，见表1［13］。

2.3 分类 《国际头痛分类第2版(ICHD-II)》将CH分为阵发性丛集性头痛(episodic cluster headache，ECH)和慢性丛集性头痛(chronic cluster headache，CCH)［12，14］两类。大约有 10% 的 CH 患者属于CCH［15］。分类及诊断标准见表2。

表1 丛集性头痛的诊断标准(ICHD-II)

表2 丛集性头痛的分类及诊断标准

3 治疗方法

3.1 急性发作期的治疗

3.1.1 吸氧治疗 研究发现，CH急性期吸入大量纯氧可迅速缓解头痛，且无副作用［16］。纯氧治疗有效的机制认为是脑血管收缩［17］，影响了儿茶酚胺和5-HT等的活性。76例患者的对照研究发现，当发作时吸入氧气组(浓度100%，流量12 L/min)的患者疼痛缓解的效果优于对照组(吸入空气组)，60% ～80%的患者的病情在15 min 内得到了改善［18，19］。研究发现，吸入高剂量和高流量的纯氧治疗CH急性期发作是最有效的方法，而且使用纯氧还可以避免过量使用其他药物，并可以消除与CH有关的其他症状，比如眼睛红肿流泪［4］。

3.1.2 曲坦类药物 曲坦类药物(triptans)是选择性5-HT1D/1B受体激动剂，对颅内外血管有选择性作用，可抑制头痛发作时的血管扩张。其常用药物为舒马普坦(sumatriptan)。国外用舒马普坦6 mg皮下注射治疗CH的研究显示，用药后15 min，症状缓解的百分率为74%［19］。日本学者以安慰剂作为对照进行双盲试验。舒马普坦皮下注射3 mg，在治疗30 min后75%CH症状改善。舒马普坦20 mg鼻腔内给药治疗CH，给药15 min 后28.8%有效，30 min 后60.7%有效［6］;我国现没有舒马普坦的注射剂上市，但有研究者以舒马普坦口服剂为研究对象，发现口服舒马普坦能非常有效地治疗CH急性发作，副作用少且轻微，具有良好的耐受性，可推荐作为治疗CH急性发作的药物之一［20］。但舒马普坦慎用于患有心脑血管疾病或高血压的病人，并且作为预防CH用药的效果也有争议［18］。

3.1.3 麦角胺类药物 口服麦角胺类治疗CH已经有50年的历史了。有研究显示，1 mg双氢麦角胺静脉给药3 d～1个月后，有2/3的患者不再发作。麦角胺类也可用于预防CH的发作［18］。

3.1.4 类固醇类药物 皮质类激素(氢化泼尼松、强的松和地塞米松)是起效最快最有效的预防CH的药物，能显著减少头痛的发作和发作时间［21］，但是副作用也最大，主要的副作用是骨坏死。所以长期用药一定要注意，只有在其他一线用药都无效时使用。类固醇治疗CH的机制还不清楚，有学者认为，激素在神经阻滞治疗各种头痛时起主要作用［22］。

3.1.5 其他 有报道称生长抑素奥曲肽可以有效缓解CH急性期的头痛症状，但是其因为价格昂贵所以临床使用并不普遍。还有经鼻注射局麻药利多卡因(疼痛一侧，4% ～10%，1 ml)，认为利多卡因可以阻断疼痛在三叉神经的传递，但是由于有效率低，因此临床上一般不建议使用［18］。

3.2 预防性治疗

3.2.1 一线用药

3.2.1.1 维拉帕米(钙通道阻断剂) 可以用于长期预防性治疗［23］，由于维拉帕米可以通过房室结的传导引起房室传导阻滞，因此用药前必须进行心电图检查，起始剂量为80 mg/d，3次/d，逐日增加剂量40～120 mg，以7～14 d为一阶段，直到发生副作用或达到日限定最高剂量960 mg停止。因为维拉帕米容易导致心肌梗死，所以在剂量改变的最初10 d内都要观察心电图的变化，尤其要特别留意PR间期［18-20］。药物主要的副作用是便秘，也有可能出现头晕、肢端水肿、恶心、疲劳、低血压和心动过缓。

3.2.1.2 锂盐 以前锂盐常用于预防CCH的发作，其作用机制可能是其加速神经元之内组胺的破坏，促进突触前膜对组胺的再摄取从而减少突触间隙中组胺的含量。由于锂盐有效浓度与中毒剂量接近而且有严重的不良反应，因此剂量控制在0.75～2.5 g/d。Maria Erminia Stochino等［24］研究还显示，锂盐治疗2周后77%的ECH病人每天发作的次数减少，而且仅15%出现轻微不良反应，由此推测锂盐还可以用于预防ECH。

3.2.2 二线用药 若一线预防药物的疗效不满意，可试以二线预防药二氢麦角新碱。二氢麦角新碱对突然发作的头痛有很好的疗效，通常日剂量为4～8 mg，最大剂量可增至12 mg，短期副作用包括恶心、肌肉痛性痉挛、腹痛和足部水肿［25］。长期使用可导致严重纤维化的副作用，因此使用受到限制，只能在医师的监督下用于短期治疗［26］。

3.2.3 三线用药 妥泰效果最理想，治疗丛集性头痛的机制尚未明了，推测与其在偏头痛的防治作用机制类似，通过直接或间接地阻断钠离子和钙离子的通道、增强GABA受体的敏感性、降低谷氨酸AMPA受体的活性，进而降低中枢兴奋性神经递质的作用，由此产生治疗和预防丛集性头痛的双重效果。为减少不良反应，以25 mg/d为起始剂量，每周增加25 mg，增加剂量能减少疼痛的发生频率。

3.3 外科治疗

3.3.1 三叉神经或蝶腭神经节手术 17例接受三叉神经部分或全切手术的CCH中，有15例(88%)术后头痛明显或完全缓解［27］。蝶腭神经包含三叉分支的感觉纤维以及交感神经纤维，阻断蝶腭神经节可通过皮下或者口内注射，更简单的方法是通过鼻腔外侧壁黏膜表面麻醉。意大利学者Pipolo等发明一种新蝶腭神经技术，用于治疗难治性丛集性头痛，统计结果发现，有55%对药物耐受的患者对此均有反应［12，21］。有研究人员采用蝶腭神经节射频热凝术治疗20例CH患者，术后疼痛均明显缓解，1年后随访，询问患者疼痛情况，均无复发现象［28］。

3.3.2 脑深部刺激疗法 神经影像学发现，发作期间丘脑下部区域被活化，所以尝试用深部脑刺激来治疗难控制的病例。有效率约60%［7］，但是有一部分研究报道称出现了死亡病例，而且在进行电极植入时可能存在颅内出血的风险，因此提示在其他外部刺激无效的情况下再运用下丘脑刺激技术［7］。

3.3.3 枕神经刺激疗法 枕神经刺激目前被认为是一种安全有效的治疗手段，应用于那些药物难以控制的CCH患者中［29］。Burns等对8例CCH患者双侧枕下区植入电极，平均治疗20个月(6～27个月)，6例患者取得满意的治疗效果，发作频度及程度均明显减轻［25］。但是给予刺激的脉冲持续时间和频率还不清楚，需要进一步研究［23］。

4 展望

丛集性头痛是一种严重的头痛疾患，尤其是慢性型，严重影响人的正常生活且治疗困难［11］。基本上对急性期使用注射舒马普坦最好，预防用药给予维拉帕米和锂盐。虽然类固醇高效可是长期使用要注意不良反应。仍不见效时，考虑外科手段治疗。慢性抗药型CH是目前最亟待解决棘手的问题。神经刺激的方法有可能成为今后这一类疾病的主要治疗方法［18］。今后可以通过进一步的研究，针对发病机制开发出根本的治疗方法。

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