萘丁美酮片溶出度试验方法的建立*

王 昕，唐素芳

(天津市药品检验所，天津 300070)

萘丁美酮是英国Beecham公司开发研制的一种长效非甾体抗炎镇痛药，具有很强的抗炎活性，可用于治疗类风湿性关节炎、骨关节炎等疾病。国内现有批准文号3个，生产厂家3个，本试验收集到两个厂家样品，标准分别为(1998)XF-0145号批件所附标准(试行)和WS-043(X-033)-95(试行)，《美国药典》35版、《英国药典》2011亦有收载。但国内、外药典均无溶出度的测定方法，亦未见有关本品溶出度测定方法的文献报道。为了更好的控制和评价各厂家产品质量，本试验对萘丁美酮片的溶出度测定方法进行了研究，结果满意。

1 仪器与试药

岛津UV-2450紫外分光光度计;RCZ-8B药物溶出度仪(天津大学无线电厂);萘丁美酮对照品(北大国际医院集团西南合成制药有限公司提供，批号110103)，萘丁美酮片1#～4#(规格为 0.5 g，含量分别为含萘丁美酮为标示量的 101.7%、103.2%、102.6%、101.2%，分别由天津某药厂和江西某药厂提供);十二烷基硫酸钠(SDS)为分析纯。

2 方法

2.1 测定方法 取本品，照溶出度测定法(《中国药典》2010年版二部附录ⅩC第二法)，以2%十二烷基硫酸钠溶液900 ml为溶出介质，转速为50 r/min，依法操作，经45 min时，取溶液滤过，取续滤液1 ml(规格：0.5 g)或2 ml(规格：0.25 g)，置25 ml量瓶中，用溶出介质稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，照紫外-可见分光光度法(《中国药典》2010年版二部附录Ⅳ A)，在262 nm的波长处测定吸光度;另取萘丁美酮对照品适量，精密称定，加溶出介质溶解并定量稀释制成每1 ml中约含萘丁美酮22 μg的溶液，同法测定，计算每片的溶出量。

2.2 标准曲线的制备 取萘丁美酮对照品约22 mg，精密称定，置100 ml量瓶中，加2%SDS溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，精密量取该溶液 2、3、4、5、8 和 10 ml，分别置50 ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀，作为供试品溶液，在262 nm波长处测定吸光度。以萘丁美酮的浓度为横坐标(C)，以相对应的吸光度为纵坐标(A)，进行线性回归。结果表明萘丁美酮在9.0～45.2 μg/ml的浓度范围内与其吸光度呈良好线性关系，其线性方程为 A=2.17 ×10-2C+1.62 ×10-2(r=0.999 6，n=6)。

2.3 回收率试验 取空白辅料适量(约相当于2.2片)，置100 ml量瓶中，加2%SDS溶液稀释至刻度，摇匀，作为辅料贮备液;另精密称取萘丁美酮对照品适量，加2%SDS溶液溶解并定量稀释制成每1 ml中约含萘丁美酮1.1 mg的溶液，作为对照品贮备液。精密量取对照品贮备液 20.0、30.0、40.0 和 50.0 ml各 3份，置100 ml量瓶中，分别加入辅料贮备液5 ml，加2%SDS溶液稀释至刻度，配制成约相当于标示量的40%、60%、80%和 100% 的溶液，摇匀，用 0.45 μm 的微孔滤膜滤过，取续滤液1 ml，置25 ml量瓶中，加2%SDS溶液稀释至刻度，摇匀，在262 nm的波长处测定吸光度;另精密量取对照品贮备液适量，加2%SDS溶液定量稀释制成每1 ml中约含萘丁美酮22 μg的溶液，作为对照品溶液，同法测定，计算各浓度水平的回收率(n=3)分别为 99.6%、100.6%、99.6% 和100.3%(RSD 分别为 0.3%、0.4%、0.3% 和 0.2%)，平均回收率(n=12)为100.0%。

2.4 稳定性试验 取对照品溶液及供试品溶液分别在非避光条件下室温放置24 h后测定，结果显示，本品在24 h内基本稳定。

2.5 溶出试验条件的选择

2.5.1 溶出介质的选择 萘丁美酮在乙醇中略溶、在水中不溶，属较难溶解药物。国内已有国家标准采用异丙醇-0.7%盐酸溶液(3∶7)1 000 ml为溶出介质，转速为桨法150 r/min。该方法转速偏高且溶出介质中含有大量的有机溶剂，这不仅与人体真正的体内环境相差甚远，而且还会影响试验人员的身体健康，故现行溶出度测定方法不甚合理。BP 2011和USP 35亦收载了本品，前者未制定溶出度检查项，后者溶出度测定方法采用2%十二烷基硫酸钠(SDS)900 ml为溶出介质、转速为桨法50 r/min。参考USP 35方法对收集到的两厂家样品进行溶出曲线的测定，取样时间分别为 5、10、20、30、45、60和90 min，结果较为满意。在此基础上，又对溶出介质SDS的浓度(1.5%、1.0%)进行筛选，溶出曲线的测定结果见表1和表2，图1和图2。

试验结果表明，表面活性剂十二烷基硫酸钠(SDS)的加入确可改善本品溶出行为，增加样品的溶出量，且溶出量随SDS浓度的增加而增加。经对上述溶出介质的筛选认为以2%SDS作为溶出介质时，样品的溶出行为更为理想。

表1 样品1#溶出曲线的测定结果

2.5.2 测定波长的选择 取对照品溶液和供试品溶液分别在200～400 nm波长区间扫紫外图谱，均在332、319、272和262 nm 波长处有最大吸收，在364、324、298、267和256 nm波长处有最小吸收。USP 34采用双波长差值法(A270-A296)计算溶出量，国内现行标准采用在最大吸收波长处(A262)测定。经比较，采用两种方法计算结果基本一致，故采用更为简便的单波长法计算，检测波长为262 nm。

图1 溶出介质的选择(样品1#)

表2 样品4#溶出曲线的测定结果

图2 溶出介质的选择(样品4#)

2.5.3 溶出曲线的均一性 取两厂家各1批样品(样品1#、4#)按“2.1”项下试验条件，分别在 5、10、20、30、45、60和90 min时取样测定，并绘制溶出曲线，结果见表3、图3～4。结果表明，样品溶出度均一性良好。

表3 2批样品的累积溶出曲线结果(n=6)

图3 溶出曲线的均一性(样品1#)

图4 溶出曲线的均一性(样品4#)

2.5.4 样品溶出度的测定 按上述方法测定4批萘丁美酮片45 min时的溶出量，平均溶出量分别为102%、97%、104%和94%，RSD 分别为 1.5%、1.8%、1.6%和 2.3%。

3 讨论

3.1 滤膜及辅料的影响 通过对对照品溶液在经0.45 μm的微孔滤膜滤过前后的吸光度值比较，可以确定滤膜对测定结果无影响;另相应浓度辅料溶液的紫外吸收图谱显示，辅料对测定结果亦无影响。

3.2 溶出介质 通过对溶出介质的筛选，确定采用2%SDS作为溶出介质，相应的方法学验证均符合要求。本项研究结果表明，难溶性药物可采用含有低浓度的表面活性剂溶液作为溶出介质，进而避免采用有机溶剂对试验者及环境带来的毒性和污染。