老年心衰患者血清胱抑素C与心室重构的相关性

高 阳 杨国杰 (郑州大学第一附属医院老年心血管科，河南 郑州 450052)

慢性心衰(CHF)是各种类型心脏疾病晚期的共同结局，严重威胁着人类的健康。目前已明确CHF发生发展的基本机制是心室重构，临床表现为心脏大小、形状和功能的变化。研究发现血清胱抑素C浓度与缺血性心衰患者心功能NYHA分级呈正相关〔1〕，随着血清胱抑素C浓度的升高，CHF患者的心源性死亡率明显增加〔2〕。目前国内外关于CHF患者血清胱抑素C水平变化对心室重构及心功能影响的研究尚少。本文探讨老年CHF患者血清胱抑素C水平与心室重构的相关性。

1 资料与方法

1.1 对象 连续入选郑州大学第一附属医院2010年1月到2012年2月确诊为CHF的患者120例，其中男性56例，女性64例，年龄60～97〔平均(77.2±10.2)〕岁。均符合国内外CHF的诊断标准，且经临床及实验室检查排除脑卒中、妊娠、贫血、急性感染、结缔组织疾病、免疫系统疾病、恶性肿瘤及严重肝肾疾病。

1.2 研究方法

1.2.1 一般资料 所有观察对象对试验方案均知情同意，且得到医院伦理道德委员会批准。皆于入院后详细询问病史，计算体表面积，评价心功能。次日清晨空腹状态抽取静脉血，用罗氏全自动生化分析仪测定空腹血糖、血脂、肝肾功能、BNP。1.2.2 胱抑素C的测定 取入选患者外周静脉血3 ml置于普通试管中，以3 000 r/min离心10 min后分离血清，低温(－80℃)冷冻保存。采用酶联免疫吸附法测定血清胱抑素C水平，严格按照试剂盒说明进行操作。根据CHF患者血清胱抑素C浓度中位数，分为胱抑素 C正常组胱抑素 C＜1.65 mg/L，n=60)和胱抑素C升高组胱抑素 C＞1.65 mg/L，n=60)。两组患者的疾病分类、年龄、性别、体重指数以及心功能差异无统计学意义。

1.2.3 超声心动图检查 采用Philips公司生产的IE33彩色超声诊断仪测量左房内径(LAD)、左室舒张末内径(LVD)、左室舒张末容积(LVEDV)、左室后壁厚度(LVPWT)、室间隔厚度(IVST)，上述测量均取3个不同的心动周期取其平均值，由经验丰富的专科医生操作。计算能够较好反映左室重构的指标左室质量指数(LVMI)。

1.3 统计学方法 应用SPSS17.0软件包进行统计处理，计量资料用±s表示，组间采用单因素方差分析，两因素之间相关性采用二元变量相关分析，采用偏相关分析校正干扰因素，多因素分析用Logistic多元逐步回归向前法分析，进入回归方程的条件是P＜0.05，从回归方程中剔除的标准是P＞0.1。

2 结果

2.1 一般临床资料的比较 胱抑素C正常组与胱抑素C升高组患者性别、年龄、病因、NYHA心功能分级、BMI、空腹血糖、总胆固醇、甘油三酯、肝肾功能均无显著差异(P＞0.05)。

2.2 组间心脏结构及心功能比较 与胱抑素C正常组相比，胱抑素 C 升高组的 LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、BNP 显著增高(P＜0.05)，见表1。

2.3 血清胱抑素C浓度与心脏结构及心功能的相关分析 血清胱抑素 C 浓度与 LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、脑钠肽(BNP)呈正相关(P＜0.05)，经性别、年龄、心功能分级与药物治疗校正后，上述相关性仍然存在，并具有统计学意义，见表1。

2.4 患者胱抑素C升高与心室重构的Logistic回归分析 以有无血清胱抑素C升高为因变量，以心室重构指标LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、和 BNP、CHF 持续时间、心功能分级及药物治疗等危险因素作为自变量，进行Logistic回归分析。结果显示，在调整其他因素后，LAD、LVD、LVPWT、IVST、LVMI、BNP等是胱抑素C升高的危险因素。

表1 两组间心脏结构与功能比较及其与血清胱抑素C浓度的相关性分析(±s)

表1 两组间心脏结构与功能比较及其与血清胱抑素C浓度的相关性分析(±s)

组别 n CysC LAD LVD LVPWT IVST LVMI BNP CysC正常组 60 1.36±0.19 52.1±5.6 64.7±7.7 9.7±0.5 6.3±0.4 136.2±14.3 2 362.1±173.6 CysC升高组 60 2.27±0.47 57.3±5.9 70.5±6.5 10.4±0.6 9.5±0.7 157.2±19.1 7 050.8±516.9 r 0.346 0.442 0.511 0.670 0.472 0.537 P值0.003 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

3 讨论

本研究结果提示血清胱抑素C可独立于上述干扰因素作为心脏结构改变的相关指标，随着血清胱抑素C增高，心腔呈扩大趋势，心脏重量趋于增大，心室重构程度增加。

对于CHF的患者，神经-内分泌异常所致的心室重构是导致心功能减退和临床预后不良的主要原因。所谓心室重构是指心室肌增重、心室容量增加和心室形状的改变。心室重构的病理改变包括心肌细胞和细胞外基质(ECM)两方面的改变。以往研究的焦点主要集中于心肌细胞结构和功能的异常，近年来人们逐渐认识到心肌细胞外基质的改变在心衰的发生发展过程中起着重要的作用。

细胞外基质重塑的发生机制尚未完全阐明，但已知细胞外基质重塑的发生是心肌胶原合成与降解失衡的结果。当心肌胶原合成大于降解时，产生的间质和血管周围堆积的胶原导致心肌纤维化;而当胶原降解大于合成时，则会导致原有生理胶原支架的破坏〔3〕。半胱氨酸蛋白酶(如组织蛋白酶B、S、K)及半胱氨酸蛋白酶抑制剂(如胱抑素C)也参与到胶原的降解过程，而且这两大蛋白质家族表达的失衡会导致心室重塑〔4〕。Xie等〔5〕人的研究发现胱抑素C能抑制组织蛋白酶B的活性，促进纤维蛋白及Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白的积聚。该研究还发现血清胱抑素C的浓度随着心肌组织中胱抑素C含量的增加而升高，并推测血液中胱抑素C的升高与其从心肌组织中溢出有关。胱抑素C是重要的内源性组织蛋白酶抑制剂，参与血管壁、细胞外基质的产生和降解的动态平衡〔6，7〕，可能与慢性心衰心肌纤维化有关。

胱抑素C是一种低分子量的分泌性蛋白质，与肾小球滤过率密切相关，是肾小球滤过功能的一个理想指标。近年的研究发现，无肾功能异常的心衰患者中也存在血清胱抑素C浓度的升高〔8〕。胱抑素C参与许多心血管系统疾病的病理生理过程，涉及抗炎、抑制酶与激素前体的活性等。Ix等〔9〕对818例冠心病无临床心衰症状的门诊患者研究发现，高浓度血清胱抑素C的含量与左室肥厚及舒张功能不全密切相关。Patel等〔10〕研究发现高水平的胱抑素C与左心室体积增加和左心室向心性肥大增加相关，血清胱抑素C是发现无症状的心脏结构异常有用指标。另外一项研究认为血清胱抑素C水平和心衰的相关性主要在于对心室重构的影响，主要是增加了左心室壁厚度，降低了心肌顺应性，进而导致舒张功能不全〔11〕。

目前对于老年心衰的治疗目标是改善心室重构，即抗重塑效应。循环中的胱抑素C可作为心室重构的生物标记物，临床上可以根据血清胱抑素C水平大致判断病情及预后。检测血清胱抑素C水平并采取相应的措施降低血清胱抑素C浓度，对临床治疗和预防心力衰竭进展具有重要意义。

1 王超权，徐 耕，程 刚.血清CysC水平对缺血性心力衰竭患者近期预后的影响〔J〕.中国循环杂志，2009;24(1):28.

2 Naruse H，Ishii J，Kawai T，et al.Cystatin C in acute heart failure without advanced renal impairment〔J〕.Am J Med，2009;122(6):566-73.

3 Diez Javier.Altered degradation of extracellular matrix in myocardial remodelling:the growing role of cathepsins and cystatins〔J〕.Cardiovasc Res，2010;87(4):591-2.

4 Cheng XW，Obata K，Kuzuya M，et al.Elastolytic cathepsin induction/activation system exists in myocardium and is upregulated in hypertensive heart failure，Hypertension.2006;48(5):979-87.

5 Xie L，Terrand J，Xu B，et al.Tsaprailis G，Boyer J，Chen QM.Cystatin C increases in cardiac injury:a role in extracellular matrix protein modulation〔J〕.Cardiovasc Res，2010;87(4):628-35.

6 Turk V，Stoka V，Turk D.Cystatins:biochemical and structural properties，and medical relevance〔J〕.Front Biosci，2008;13(5):5780-6.

7 Taglieri N，Koenig W，Kaski JC，et al.Cystatin C and cardiovascular risk〔J〕.Clinical Chemistry，2009;55(11):1932-43.

8 Tang WH，Van Lente F，Shrestha K，et al.Impact of myocardial function on cystatin C measurements in chronic systolic heart failure〔J〕.J Card Fail，2008;14(5):394-9.

9 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GMet al.Cystatin C，left ventricular hypertrophy，and diastolic dysfunction:data from the Heart and Soul Study〔J〕.J Cardiac Fail，2006;12(8):601-7.

10 Patel PC，Ayers CR，Murphy SA，et al.Association of cystatin C with left ventricular structure and function:the Dallas Heart Study〔J〕.Circ Heart Fail，2009;2(2):98-104.

11 Ix JH，Shlipak MG，Chertow GM，et al.Association of Cystatin C with mortality，cardiovascular events，and incident heart failure among persons with coronary heart disense:data from the Heart and Soul Study〔J〕.Circulation，2007;115(2):173-9.